优化分子靶向治疗剂量带来最大生存获益和安全性.ppt

优化分子靶向药物剂量获得最佳的疗效和安全性 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 体内靶向调节研究显示 索坦能够选择性抑制VEGFR2、PDGFRβ的最小血浆浓度为50~100 ng/ml 从疗效角度考虑，索坦对VEGFR2和PDGFRβ磷酸化的持续抑制不是必需的 基于PK/PD相关性可以推断 索坦在24小时给药间期浓度维持在50~100 ng/ml，即可抑制靶向受体，发挥生物学活性 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 PK与疗效数据来自II、III期研究 共分析237例初治或细胞因子耐药的mRCC患者 进行人群PK/PD分析，计算稳态曲线下面积(AUCss)作为药物暴露值 评价稳态曲线下面积与肿瘤体积的相关性 评估与客观缓解的相关性 评价与生存数据的相关性 肿瘤生长动力模型显示，初治或细胞因子耐药的mRCC患者肿瘤体积也随AUCss而变化 基于该模型推断，对索坦 50 mg/d依从性良好的患者中有62%可获得PR 对于晚期mRCC患者，索坦 暴露剂量越大，PR率越高，TTP、OS越长。肿瘤生长动力模型提示，无论初治治疗还是细胞因子耐药的mRCC患者，其临床获益均随药物暴露增加而增大 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 STEP 1：临床前模型确定有效抑制浓度 IC50：0.057~2.5 mg/L STEP 2：I期临床研究确定DLT 确定DLT： 400mg bid无DLT发生； 600mg bid出现明显DLT（3度乏力） STEP 3：验证推荐剂量与疗效关系 STEP 4：II期临床研究验证推荐剂量的疗效 Sorefenib vs. IFN一线治疗晚期RCC临床试验失败 PFS： Sorefenib （5.7m ） vs. IFN （ 5.6m） ORR：Sorefenib （ 5.2%） vs. IFN （ 8.7%） 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 靶向药物临床应用剂量确定过程 研究设计、选择和评估给药方案经过严格论证 临床前研究（PK/PD）：确定有效的血药浓度 I期临床试验：根据DLT，确定推荐剂量 II/III期临床试验：验证推荐剂量与疗效和安全性关系 其他靶向药物剂量确定 靶向药物临床应用剂量的疗效和安全性验证 推荐剂量带来最大的临床获益 III期临床：在大规模人群中验证疗效 扩大临床：在更接近真实临床情况的大规模人群中验证安全性 确定有无种族差异 索坦 扩大临床(EAP): 将mRCC入组人群扩