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河豚毒素的毒性控制和应用前景 　　摘要：本文简述了河豚毒素的分子结构、毒性机理、毒性控制及其在临床上的用途。 　　关键词：河豚毒素；毒性控制；应用 　　文章编号：1005－6629(2008)08－0043－03中图分类号：Q959.4 文献标识码：E 　　 　　豚，属鱼纲，豚科鱼类的俗称。体圆筒形，牙愈合成牙板。背鳍一个，无腹鳍。无鳞或有刺鳞。有气囊，能吸气膨胀。河豚鱼肉鲜美，世界各国都有食用河豚鱼的习惯。早在中国宋代，梅尧臣在《食河豚鱼》诗中就赞道：“春洲生荻芽，春岸飞杨花。河豚当是时，贵不数鱼虾。” 苏东坡诗中也谈到：“萎蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时。” 然而，在河豚身体里却含有一种有毒物质，这种物质能使食用河豚的人神经麻痹、呕吐、四肢发冷，进而心跳和呼吸停止。国内外都有吃河豚丧命的报道。1909年，日本的田原良纯从豚属鱼卵内提取到一种粗产品毒素，将其命名为河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。1950年，横尾晃获得了TTX结晶状物质。几十年来，国外学者对TTX进行了一系列深入的研究，对其独特的化学特性、药理毒理作用等方面的研究收获很多， TTX的主要药理作用是通过抑制神经细胞的Na+内流，阻断神经兴奋的传导[1]。此后，大多数研究工作都围绕此展开。 　　 　　1 河豚毒素的化学组成与理化性质 　　 　　1.1河豚毒素的化学组成 　　河豚毒素（tetrodotoxin， TTX)又称原豚素 (Spheroidine)， 是豚毒鱼类及其他生物体内含有的一种毒性极强、相对分子质量较小的神经毒素，为氨基全喹唑啉型化合物，分子式C11H17O8N3，相对分子质量319.27。1950年得到TTX晶体，1964年分子结构被阐明，1972年被人工合成[2]。TTX结构特征为具有多羟基氢化5, 6-苯吡啶母核，含有1个碳环、1个胍基、6 个羟基，在C-5和C-10位有一个与半醛糖内酯相连的分开的环，通常以“两性离子”的形式存在（见图1），在溶液中存在 TTX、内酯型 TTX 和半缩醛型TTX 三种结构的动态平衡[3]。 　　 　　1.2河豚毒素的理化性质 　　TTX纯品是无色、无味、无臭的针状晶体，微溶于水、乙醇，易溶于稀酒精，不溶于醚、氯仿、苯及二硫化碳。TTX是一种生物碱，它在弱酸中相对稳定，在强酸性溶液中则易分解，???碱性溶液中则全部被分解。例如用0.2mol/L的氨水和0.2mol/L的重碳酸镁溶解河豚毒素可使其毒性减弱，若用1mol/L的氢氧化钠，20min内可使TTX分解成喹唑啉化合物。TTX对紫外线和阳光有强的抵抗能力，经紫外线照射48h后，其毒性无变化，经自然界阳光照射一年，也无毒性变化。在胰蛋白酶、胃蛋白酶和淀粉酶等作用下不被分解。TTX对盐类也很稳定。 　　 　　2 河豚毒素的毒性机制与控毒研究 　　 　　2.1河豚毒素的毒性机制 　　TTX为毒性极强的生物毒素之一，其毒性比氰化钾强1250倍，且目前无有效的解毒剂[4]。河豚毒素除直接作用于胃肠道引起局部刺激症状外，被机体吸收进入血液后，能迅速使神经末梢和神经中枢发生麻痹，继而运动神经麻痹；毒量增大时毒及迷走神经，影响呼吸，脉搏迟缓；严重时体温和血压下降，最后导致血管运动神经和呼吸神经中枢麻痹而引起迅速死亡。TTX为细胞膜钠离子通道的选择性快速阻断剂，可阻止钠离子进入细胞内,导致细胞膜去极化，阻止神经肌肉兴奋的产生。研究发现，TTX的阻断作用是由于毒素分子中的胍基活性部位与膜上特异性受体结合，再通过关闭机制(gating mechanism)使通道关闭，从而抑制或阻断了神经－肌肉的传导过程[5]。 　　2.2 河豚毒素控毒方法研究 　　据统计，我国因食用河豚鱼中毒而死亡的人数每年都在100人以上。河豚鱼中毒发病迅速且症状剧烈，通常在食用10min~45min内即发生不适，在4h~8h内死亡。目前，还没有针对河豚鱼中毒的特殊药物，但通过及早处理，还是有可能挽救中毒者的生命。在中毒早期主要通过催吐、洗胃和下泻处理，及时把毒素排除体外。具体措施如下: ①排毒。口服1%硫酸铜溶液100mL予以催吐；后用1 : 5000 高锰酸钾溶液或0.5 %活性碳悬液洗胃；也可用高位清洁灌肠；最后口服硫酸镁导泻。②解毒。尚无特效解毒剂,但可用相应药物以拮抗毒素对人体的毒性作用,如应用阿托品可拮抗毒素对心脏的毒性作用；肌注1 %硝酸士的宁,可拮抗毒素对运动麻痹的作用等。③输液。输液可以促进毒素尽快排出及维持水和电解质的平衡。④中草药治疗。鲜芦根和鲜橄榄各100g 洗净捣汁内服,早期可有解毒作用。⑤对症治疗。呼吸困难者可给予氧气吸入；血压下降者应用强心剂或升压药等[6]。 　　河豚毒素的解毒也一直是科学家们感兴趣的研究项目。在对暗纹东方