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MDM2在子宫内膜癌中的研究进展 【关键词】 恶性肿瘤；子宫内膜癌;癌基因;抑癌基因子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EMC）又称子宫体癌(carcinoma of uterine corpus)。子宫内膜癌是女性生殖道常见恶性肿瘤，其病理类型以子宫内膜样腺癌最为常见。近年来其发病率有上升的趋势，在我国，其发病率居妇科恶性肿瘤的第二位。其发病机制尚不明确，肿瘤的发生过程中总是伴随着癌基因的过度表达和抑癌基因的表达缺失。现就MDM2基因和蛋白的结构、功能及其在子宫内膜癌中的研究现状作一综述。 1 MDM2的发现和在肿瘤中的表达 癌基因MDM2（murine double mimute 2,鼠双微染色体2）是cahilly等在1987年从转化小鼠细胞系的双微染色体上发现的一个基因，定位于人12q1314区。是在染色体上克隆出的3个基因之一。迄今为止国内外的众多研究表明它在人类多种肿瘤中都表达。 1.1 MDM2基因结构及其功能 MDM2在鼠和人的很多组织中都表达，并且有不同的mRNA剪接体形式。通过对小鼠的MDM2和人类的同源基因HDM2测序，发现它表达多种蛋白产物，起生物学作用的主要是核蛋白P90，有491个氨基酸，分4个功能区： 1区：N端约100个氨基酸，是和P53相互结合的部位，也可能直接结合到细胞基因启动子上，激活基因。2区：为高度酸性区域，能与核糖体15蛋白及5srRNA结合；3区：含有一个锌指结构，能结合到基因，激活基因，使细胞由G1期进入S期；4区：有一锌指结构，可介导蛋白质-蛋白质的相互作用，也能结合DNA和RNA，参与细胞周期调控，促进细胞增长。 MDM2是否为一种癌基因？科学家进行了证实，将MDM2过量表达的小鼠细胞注入无胸腺的小鼠体内会引发细胞生长失控，形成肿瘤；同样在体内实验中也证实MDM2会导致肿瘤的发生［1］；这些实验结果都支持MDM2是癌基因的推论。Oliner等克隆出了MDM2的人类同源染色体HDM2，它被定位于12q1314上的一个在肉瘤中经常发生扩增的区域，在人类30%的肿瘤中，有HDM2基因的扩增和过量表达。即使在一些肿瘤中没有HDM2的扩增，但有HDM2蛋白的表达量增加，可以通过免疫组化和Western法分析显示。 MDM2为癌基因，可以增强细胞的生存活力，促进细胞增生和肿瘤生长。MDM2表达产物与抑癌基因产物P53蛋白结合能抑制P53蛋白的转录活性。很多研究都显示MDM2和抑癌基因P53在肿瘤的发生发展过程中有密切的联系。Walsh CS［2］的研究表明MDM2是P53抑癌蛋白的一个重要的负性影响因素，SNP （single nucleotide polymorphism）能促进MDM2的表达，其中SNP309 能增强MDM2蛋白的表达，同时抑制抑癌蛋白P53的活性。在有肿瘤家族史和散在软组织肉瘤的人群中SNP309通常高表达，推断MDM2 SNP309纯合子基因型可能是影响偶发子宫内膜癌易感性的基因变量。Albitar L等［3］深入地研究在子宫内膜癌II 型Hec50co细胞中，P53的表达下调同药物抵抗相关，另外MDM2的过表达是抑制P53功能同时促使耐药发生的关键因素，而MDM2的磷酸化仅仅是部分地阻断了药物抵抗，因此MDM2过高的表达可能和耐药性的产生相关。 当然MDM2还有不依赖P53的可能致癌机制：1）MDM2可能与启动整个细胞周期的基因启动子结合，使细胞从G1期向S期转化；通过这条途径有可能阻扰PTEN抑癌基因的抑癌功能；2）MDM2能与P73结合，抑制P73诱导的细胞凋亡。 1.2 MDM2在肿瘤中的表达和意义 在人类肿瘤中有36%肉瘤以及小部分食管癌、神经胶质瘤、白血病、乳腺癌等有MDM2的扩增和过表达。已经在骨恶性肿瘤骨肉瘤和软组织肉瘤中检出MDM2，且MDM2扩增与骨恶性肿瘤转移密切相关。MDM2也在恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、脑神经胶质瘤中扩增和高表达。 如上所述，目前研究比较深入的是MDM2和P53间的相互作用。MDM2是P53的转录靶基因，含有一个P53基因的结合位点，可在野生型P53基因的诱导下转录增强，使细胞内MDM2蛋白的水平升高，MDM2和P53结合形成复合物，反过来抑制MDM2的功能，即P53/MDM2负反馈调节环。生理状态下，通过该机制可以调节P53蛋白的活性和MDM2基因的表型。野生型P53水平升高，能阻滞细胞在G1期末限制点，同时又诱导MDM2表达，使细胞克服G1期末限制点的控制进入S期；同时P53/MDM2复合物形成，从而维持细胞增殖和凋亡的平衡。有实验发现，MDM2基因的缺失可导致小鼠胚胎死亡，而同时缺失MDM2和P53的转基因小鼠则可以生存，说明MDM2的重要性是下调P53的生长