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PTEN和卵巢肿瘤 作者：褚艳 单位：天津市武清区人民医院妇产科 【关键词】 肿瘤；卵巢；PTEN 卵巢恶性肿瘤是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，近年来其发病率明显增加，病死率更是高居妇科恶性肿瘤之首。寻找早期诊断、有效治疗方法，提高卵巢癌5年存活率，是我们面临的难题。随着分子生物学的开展，基因方面的研究已成为热点，有可能成为完善早期诊断，寻求新的治疗途径的突破口。PTEN作为一种抑癌基因，自发现以来一直是研究的热点。报告如下。 　　1 PTEN发现与命名 　　1997年3月，美国的2个研究小组分别从原发性乳腺癌、胶质母细胞瘤细胞株克隆得到位于10q23的一种肿瘤抑制基因，分别命名为10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因及多种进展期癌中突变（mutated in multiple advanced cancerl，MMACl）基因。同年4月，另一个研究小组在研究细胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶时分离到一种新的酪氨酸磷酸酶，该酶在人的上皮细胞中有丰富的表达，TGFbeta;可使其表达下降；因此将其命名为TGFbeta;调节的上皮细胞富含的磷酸酶（TGFbeta; regulated and epithelial cellenriched phosphatase，TEP1），其基因定位于10q23，并证明TEP1与PTEN/MMAC1编码的蛋白质相同 。 　　2 PTEN结构与定位 　PTEN基因定位于第10号染色体10q23.3区，全长200kb，有9个外显子和8个内含子，mRNA长度为5.5kb。PTEN编码一个含403个氨基酸的蛋白质，分子量为47.1KD包括一个氨基端磷酸酶区域，一个与脂质结合的C2区和一个由约50个氨基酸组成的羧基端区域。在其cDNA序列内包含一个由1209个核苷酸组成的开放阅读框，有一个长的5端非翻译区，第一外显子有4个ATG起始密码序列，真正的蛋白编码起始于第4个ATG，与第一个ATG相隔800个碱基，且该5端非翻译区含有多个CGC重复序列，为甲基化提供可能。PTEN蛋白主要功能区在N端，含有一个酪氨酸蛋白磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）催化区与一个较长的张力蛋白和辅助蛋白的同源区。Steck等［1］发现PTEN在神经胶质瘤细胞系和肿瘤中错义突变仅限于蛋白的N端，提示N端在肿瘤抑制中较C端更重要。C端包括3个酪氨酸磷酸化位点（240，315，336）和2个丝氨酸磷酸化位点（338，355），其最后4个氨基酸残基ITKV为PDZ结合位点。由于PDZ存在于很多细胞内，故C端可能和PTEN与细胞内蛋白间相互作用有关。C端突变的PTEN将失去磷酸酶活性。 　Li等［2］用Northern杂交法发现PTENmRAN在心、脑、肺、肝、肾、肌肉、胰腺、胎盘等组织均有高水平表达，而Li［2］用同样方法发现了该基因的几种不同的mRNA产物，2种主要产物大小为2kb、5kb，另外有一些小的RNA片段，其存在原因尚不明了，他同时对几种不同的细胞系中mRNA的表达进行了研究，发现在一些细胞系（人成髓细胞瘤细胞系ML1、角化细胞系HaCaT、A431上皮细胞系）中高表达，而在另一些DNA肿瘤病毒转化的细胞系（Hela宫颈癌细胞系和SaosZ骨肉瘤细胞系）中表达降低，并且表达水平受TGFbeta;的调节。PTEN的mRNA在第122132位的氨基酸序列（ZHCKAGKGRTG）符合蛋白质酪氨酸磷酸酶及双重特异性磷酸酶催化区的核心基序（HCXXGXGRXG），是迄今为止发现的第一个编码具有双重特异性磷酸酶活性产物的抑癌基因。同时发现，人、小鼠、犬的PTEN序列有99.75%的同源性，提示其为一高度保守基因，在细胞分化中起重要作用。 　　3 PTEN抑癌机制 　PTEN基因最突出的特点是既有蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）活性，又有双重特异性磷酸酶（DSP）活性，不仅能诱导细胞凋亡及抑制细胞有丝分裂，而且作用于细胞生理的多个方面，包括调节细胞的粘附、转移和分化等。其抑癌作用主要表现在以下方面。 　　3.1 三磷脂酰肌醇激酶途径 PTEN通过调控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（PKB）起作用。PTEN可以拮抗PI3K对PKB 的激活作用。在体外研究中发现纯化的PTEN能够从PIP3上转移特异的磷酸基团，表明PTEN的脂质磷酸酶活性有可能在人体的信号传导通路中起一定的作用。在已知的抑癌基因的作用底物中，脂质PIP3是一种全新的磷酸酶作用的靶分子，位于细胞膜上。PIP3是表皮生长因子等细胞生长因子的信号传导分子，是他们在细胞中的第二信使。这些生长因子