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卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展 【关键词】 卵巢癌 铂类药物 化疗 耐药性 化学药物治疗是治疗妇科恶性肿瘤特别是卵巢癌的重要手段之一。自上世纪80年代初铂类抗癌药问世以来,卵巢癌的疗效,尤其是近期效果,有较明显的改观。上皮性III期卵巢癌,手术+铂类药物化疗,中位生存期从12～18个月提高到24个月［1］。目前,常采用的化疗方案有CAP、CBP、TP、TTP及VBP等,均包含铂类药。但这些方案治疗后达临床缓解者,复发率仍高达50%以上。 在卵巢癌的化疗中铂类化合物(如顺铂及卡铂)是诸多药物中最有效的,近来的研究表明铂类药物的细胞毒作用是通过形成了铂-DNA络合物,导致DNA致命的损伤,诱导细胞凋亡(apoptosis)而发挥作用。但是肿瘤的耐药性又始终是影响化疗效果的最大障碍,且对于耐药问题的研究目前多局限于对卵巢癌细胞系方面,而在临床方面的研究却并不多见,综合各家观点,卵巢癌对铂类药物耐药性产生的机制可能和以下因素有关。 １ 相关染色体变化 Takano等［2］用比较基因组杂交技术筛选顺铂耐药细胞系中异常染色体区,发现染色体6q21～25 区复制水平升高,而7q21～36 区和10q12～15 区复制水平降低。同时研究28 例原发性上皮性卵巢癌患者,发现在耐药组患者中广泛存在1q21～22 、13q12～14 区功能增强。故认为这些区域的基因变化可能是潜在耐药性标志。 ２ 相关基因变化 Sakamoto等［3］应用cDNA微阵列对卵巢癌顺铂敏感株KF和耐药株KFr、KFrP200进行研究,发现谷氨酰转肽酶pi;的mRNA表达随顺铂耐药性的升高而升高。在对顺铂3倍耐药的KFr中与DNA修复有关的基因XRCC5、XRCC6、ERCC5、hMLH1等过表达,在对顺铂30倍耐药的KFrP200中凋亡抑制基因胰岛素样受体Ⅰ(IGFRⅠ)、IGFRⅡ均过表达,而凋亡诱导因子caspase3、Bak表达受抑制。 酵母菌中含有一种富含丝氨酸精氨酸蛋白特异性激酶1(Serine/arginine 2 rich protein 2 specific kinasefrom budding yeast,SKY1),Schenk等［4］发现该激酶的功能受到破坏后可导致细胞对顺铂耐药。而将SKY1的同系物人富含丝氨酸精氨酸蛋白特异性激酶(Serine/arginine 2 rich protein 2 specific kinase,SRPK1)表达于SKY1缺失突变的酵母菌中其仍具有对顺铂的敏感性,因此提示SRPK1是一种顺铂敏感性基因。而在人卵巢癌A2780细胞中应用SRPK1的反义脱氧寡核苷酸链阻止SRPK1翻译起始区,可导致SRPK1表达下调,并使其对顺铂的耐药性提高4。这表明SRPK1基因与顺铂诱导的细胞死亡有关,可作为研究临床耐药的重要方面。Pan等［5］在顺铂敏感株A2780和耐药株C30中分别应用ISIS、10582(一种c2jun反义脱氧寡核苷酸),在C30中观察到c2jun mRNA的表达水平下降,且gamma;2谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA的表达也下调,细胞内谷胱甘肽水平下降,但在A2780 中未见到gamma;2谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA下降。用四氮唑蓝比色法显示C30中的顺铂50%抑制浓度(IC50)在应用c2jun反义链后由18.2mmol/L降至3.7mmol/L。而A2780暂时转染c2jun表达载体后c2jun的蛋白含量升高9.2倍,谷胱甘肽浓度升高10.7倍,顺铂的IC50升高2倍。故由此推论转录因子c2jun表达的调节对耐药起作用。Sellar等［6］发现同源框基因BARX2在顺铂敏感株中的表达高于耐药株,在顺铂治疗后又复发的患者中该基因表达下调。而转染BARX2基因可使顺铂耐药株对顺铂敏感性明显增加。由此可见,该基因在决定细胞对顺铂毒性的敏感性方面有一定作用。 ３ 凋亡相关因子 IAP家族是新发现的一组凋亡蛋白抑制因子,通过抑制caspase发挥蛋白水解酶作用而阻止细胞凋亡,家族成员主要包括:NIAP、XIAP、HIAP21、HIAP22 和survivin。Li等［7］应用顺铂敏感株OV2008、A2780S 和耐药株C13、A2780CP 研究发现,XIAP 和HIAP22在卵巢癌增生细胞中呈高表达,但在凋亡细胞中无表达。 顺铂可持续降低敏感株内XIAP蛋白表达且诱导凋亡,但在耐药株中顺铂不能改变XIAP和HIAP22的量,也不能诱导凋亡。用腺病毒转染而致的XIAP过表达在敏感株中可以减少顺铂诱导的细胞凋亡。XIAP反义链表达可诱导耐药株和敏感株细胞凋亡,但在后者作用要强。这表明在卵巢癌中XIAP是肿瘤生长控制的重要因素,并且可能是顺铂诱导凋亡的一个调节点。而顺铂下调XIAP的作