甲氰菊酯对黑质纹状体多巴胺能神经系统毒性作用的分析-toxic effects of fenpropathrin on dopaminergic nervous system in substantia nigra and striatum.docx

前 言 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是中老年人常见的神经变性疾病，65 岁 以上人群发病率大于 1%[1]，以静止性震颤、肌张力增高、动作迟缓及姿势步态 异常为主要临床表现，其典型的病理学特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢 失及残存神经元胞浆中嗜酸性包涵体——路易小体（Lewy bodies, LBs）形成[2]。 目前 PD 的治疗以左旋多巴替代疗法为主，虽然能改善患者的症状，但是不能阻 止疾病的发生及进展，长期使用可以出现运动波动等不良反应。随着病情的进展， PD 患者的生活质量明显下降，已成为继阿尔兹海默病之后第二大危害老年人健 康的神经变性疾病。然而目前 PD 的病因及发病机制尚不明确。帕金森病分为遗传型和散发型两类，散发型 PD 患者占大多数，遗传型的 PD 患者大概只占 5%左右[3]。部分遗传型 PD 患者可以找到相应的突变基因，如编 码 α-synuclein 的 SNCA 基因变异，LRRK2 基因变异，Parkin，PINK1 和 DJ-1 变 异等。然而大部分散发型患者找不到相应的致病基因，目前认为散发型 PD 是遗 传因素、年龄老化以及环境毒素等多因素共同作用的疾病[4]。对单卵双生子和 双卵双生子的研究中发现，对 50 岁以后发病的 PD 患者，其双生子之间是否发 病不具有关联性，而对于早发型 PD 患者，单卵双生子的发病具有一定的关联性 [5]，以上研究提示遗传因素不是散发型 PD 发病的关键因素，而环境因素可能与 PD 的发病密切相关。农药作为一种与日常活动密切相关的环境毒素，由于其使用广泛且具有可干 预性而备受关注，其与 PD 发病的关联性已在部分农药中得到证实。流行病学研究结果提示：农药暴露将增加 PD 的患病率[6-8]。Van der Mark[9] 通过收集农药暴露与 PD 相关性的 39 个病例对照研究、4 个队列研究以及 3 个横 断面研究并进行分析，发现农药职业暴露组与非职业暴露组的 PD 发病风险相似， 农药职业暴露组发病危险比（sRRs）为 1.69（95% CI: 1.38, 2.06），非职业暴露 组 sRRs 为 1.52（95% CI: 1.23, 1.89），当不考虑职业因素时，农药暴露与 PD 的 sRRs 为 1.62（95% CI: 1.40, 1.88）。 在农药的各个亚类中，除草剂和杀虫剂的暴 露将增加 PD 的发病风险，sRR 分别为 1.40（95% CI: 1.08, 1.81）和 1.50（95% CI: 1.072.11），而除菌剂暴露与 PD 的发病没有明显关联（sRR=0.99; 95% CI: 0.71,1.40）。实验室研究结果也证实了农药暴露与 PD 之间存在关联。百草枯是一种与引 起 PD 样症状的神经毒素 MPTP 的代谢产物 MPP+具有相似结构的除草剂，能透 过血脑屏障，引起小鼠黑质多巴胺能神经元选择性丢失[10]及 α-synuclein 聚集 [11]；另一种农药鱼藤酮可以在大鼠模型中模拟与人类 PD 相似的行为学及神经 病理改变，引起黑质多巴胺能神经元选择性变性及路易小体样结构形成[12-14]。 随着科技的进步，越来越多的新型农药应用于农业生产，而这些新型农药是否会 诱发 PD 亟待研究。2009 年，我们诊治了一例 42 岁发病的特殊 PD 患者，发病前曾每日捡食鱼 塘中甲氰菊酯（Fenpropathrin, Fen）毒杀的濒死之鱼，时间长达半年之久，停止 食用毒鱼约半年后逐渐出现 PD 症状。其 PD 发病是否与 Fen 暴露有关引起我们 的深思。Fen 是一种新型的拟除虫类菊酯类农药。拟除虫菊酯类（Pyrethroid, Py）农 药是根据天然除虫菊酯的化学结构人工合成的一类农药，具有杀虫谱广、高效、 低毒、低残留等特点，是继有机氯、有机磷农药之后广泛使用的一类农药，主要 用于农林业、家庭及公共场所的害虫防治[15]。拟除虫菊酯类农药根据其化学结 构及急性神经毒性症状分为两类：Ⅰ型，不含 α-氰基，如苄氰菊酯、醚菊酯，动 物中毒后表现为易激惹，细小震颤、少量流涎、抽搐等症状，即 T 综合征（Tremor syndrome）；Ⅱ型，含有 α-氰基，如氯氰菊酯、溴氰菊酯，主要引起动物舞蹈样 动作、大量流涎、癫痫发作及扭转痉挛等，即 CS 综合征（choreoathetosis with salivation syndrome）[16]。而 Fen 是 1971 年由美国 Sumitomo Chemical Company Ltd.合成的第一类具有光稳定性的拟除虫菊酯类农药，1980 年首次在加利福尼亚 州注册后成为商业化成品。因其具有杀虫谱广、高效、低毒等特点，广泛应用于 棉花、蔬菜