il17与mmp1在膝骨关节炎的关节液中相关表达的分析-analysis of il 17 and mm p1 expression in synovial fluid of knee osteoarthritis.docxVIP

IL-17 与 IL-17 与 MMP1 在膝骨关节炎的关节液中相关表达的研究 第一章 前 言 PAGE PAGE 10 第一章 前 言 骨关节炎(Osteoarthritis ，OA)是关节软骨发生退行性变，继而引起关节边缘和 软骨下骨质反应性增生的一种常见退行性关节疾病,可累及关节软骨、滑膜、关节囊 及关节周围肌肉，是不同因素作用所致的不可逆关节损害。OA 为最常见的骨关节病， 随着老龄社会的到来，OA 的发病率逐年增长，据相关资料统计，60 岁以上的人群中 患病率可达 50%，75 岁以上的人群中则达 80%。该病的致残率可高达 53%，造成老 年人关节功能障碍，严重影响日程生活活动能力[1]。因此，重视和加强对 OA 的研究 是极其必要的，它对于提高人们的生活质量、控制医疗费用、加速小康社会卫生保健 目标的实现具有积极的影响和重要的现实意义。然而 OA 的病因与发病机制尚未完全 阐明。许多学者对此做了大量深入研究，一般认为 OA 与损伤（冲击性损伤和重复性 损伤）、激素代谢异常、免疫反应、蛋白酶的降解及细胞因子等因素有关，而细胞因 子及蛋白酶的研究是目前的热点，越来越多的研究表明细胞因子 IL-17 和软骨降解蛋 白酶 MMP-1 与骨关节炎关系密切[ 2,3]。 IL-17 是目前新发现的主要由 CD4 + 记忆 T 淋巴细胞、单核细胞等分泌的一种 前炎性细胞因子,具有强大的招募中性粒细胞的独特之处及促进多种细胞释放炎性因 子的作用,参与了机体多种炎性疾病[4]。IL-17 作为一种前炎症细胞因子，既往认为其 在哮喘气道高反应性过程中发挥重要作用[5]，近来研究表明其与 OA 有着密切联系。 CAI 等[6]向小鼠膝关节．内注入 II-17 可诱发关节炎，并加重滑膜炎症和关节破坏， 说明 IL-17／IL-17R 在关节炎症中细胞因子失衡和结缔组织重构方面起重要作用。 Bush 等[7]发现通过可溶性 IL-17R 及特异性抑制剂阻断内源性 IL-17 的作用，能够减 轻自身免疫、胶原或佐剂诱发关节炎的关节损伤程度，减少滑膜及骨组织 1L-6 和 I 型胶原降解标志物(c-telopeptide)的释放。κ-阿片拮抗剂、环抱霉素 A 及甲基强的松龙 对膝关节骨关节炎有一定治疗作用，可能与下调 IL-17mRNA 的表达[8]有关。一氧化 氮（NO） 作为一种有害的自由基,抑制胶原和糖蛋白合成,诱导凋亡,抑制β1 整合素 依赖的与细胞外基质的粘合,破坏并降解骨关节处的滑膜组织及软骨,导致骨关节炎发 生 ,IL-17 不仅诱导关节软骨细胞释放 NO ,同时伴有 iNOS 和 COX-2 基因转录翻译 水平升高,IL-6、基质降解酶、IL-1β 基因上调。IL-17 与其它细胞因子 TNF-α、TGF-β、 IFN-γ 等可诱导成骨细胞释放 MMP-13 导致骨质破坏[9] 。2002 年，Koshy 做了 IL-17 在诱导软骨胶原降解方面的研究，发现 IL-17 可能单独或与其它前炎症细胞因子发生 协同作用，提高软骨细胞介导的 MAR 依赖的软骨中 COX-2 的释放[10]。2005 年， Koenders 等发现在缺乏 IL-1 的实验动物小鼠关节炎模型中，高表达的 IL-17 可以独 自诱导软骨损伤。此外 IL-17 能够增加 IL-6 的表达，而 II-6 能刺激骨的吸收[11]。另 外，IL-17 可诱导滑膜细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(H G F)、 血小板源性生长因子(PDGF)，血管生成素-2 等多种促进血管生成的因子，导致血管 生成、滑膜增厚、血管翳形成，最终导致关节破坏加重。 因此认为 IL-17 是骨关节 炎的重要参与者。 骨关节炎的病理基础主要表现为关节软骨退变，其中软骨细胞依赖生存的细胞 外基质(extracellular matrix，ECM)降解异常是导致软骨退变的重要原因。ECM 参与组 织的发生发展、细胞的生长分化、细胞的增殖、迁移、衰老等,ECM 的合成和降解处 于动态平衡，由细胞合成和分泌后，在细胞外基质代谢酶类的作用下降解，基质金属 蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)发挥主要作用。MMPs 是一组能够降解细胞 外基质的内肽酶的总称。MMPs 是介导 OA 软骨破坏的重要因子。 MMPs 是由多种 结构相似的蛋白构成的一个蛋白酶家族，其中 MMP-1,-2,-3,-7,-8,-9,-10,-12,-13 和-14 均可以切割核心蛋白球间区上的 Asn341-Phe342 之间的肽键产生含有 G1 区的 C 端为 VDIPEN341 的片断，目前认为这一过程在软骨降解的晚期发挥着重要作用[12]. MMPs 过量分泌