药物与药效.docVIP

? 药物的化学结构与药效的关系 提要 药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。 ??? 药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。 ??? 生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。 ??? 根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。受体（Receptors）是一种具有弹性三维结构的生物大分子（大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，也有将酶（Enzymes）、核酸（Nucleic acids）和膜聚合体包括在内，统称受体。受体存在于细胞膜上和细胞膜内，具识别配体（Ligand）的能力，该类药物与受体的结构互补，可选择性地与之结合成复合物。药物与受体结合可使受体兴奋，传递信息，产生特定的生理生化和药理效应。受体对药物识别主要表现在结构互补和立体化学（Stereochemistry）的选择性。 第一节 决定药物疗效的两个基本因素 ??? 药物从给药到产生疗效是一个非常复杂的过程（如图1-1所示），它涉及到药物在体内的吸收、分布、代谢和消除，又涉及到药物与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力。如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么药物的化学结构与生物活性的关系及药物在体内为什么会产生药效的问题，就可以得到较为满意的解释。这三个阶段分别称为药剂相（pharmacentical phase）、药物动力相（pharmacokinetic phase）和药效相（pharmacodynemic phase）。药剂相不属于药物化学讨论的范畴。因此，药物动力相和药效相是影响药物疗效的重要因素。 ??? 一、药物作用的动力学时相 ??? 药物动力相包括药物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和消除（Elimination）。给药剂量进入总循环的部分，是衡量生物利用度（Bioavailability）的尺度，体现药物血液浓度和时间的关系。生物利用度是指药物到达靶组织后的浓度。因此含有等量药物的制剂并不能保证有相等的生物利用度。如果由于药物很不稳定，进入体内未到达受体部位就很快被其他酶所代谢破坏；或者虽然药物本身不遭受结构上的破坏，但不被或难以被机体吸收；或吸收后很快被排泄；或蓄积在其它组织中而没有足够的浓度到达作用部位，同样不能发挥药物应有的疗效。例如一个药物，当体内给药时可能无效，说明其没有达到与生物靶点相互作用的足够浓度，没有产生预期的药效。相反，一个药物在体外无效，而体内给药时可能有效，说明它在体内经历了生物代谢活化过程。因此，对于一个药物来说，除了要考虑它与生物靶点相互作用的许多因素之外，还要考虑它在体内的药物动力学过程。 ??? 药物的结构决定着它的理化性质，而理化性质又决定着它在体内的药物动力学过程。药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液，并以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。如口服抗疟药，必须先通过人体胃肠道粘膜的吸收，进入血流，再通过红细胞膜，然后穿过疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能引起抑制或杀灭疟原虫的作用。静脉给药可直接进入血液