两亲性壳聚糖衍生物的合成 表征及载药性质分析-synthesis and characterization of amphiphilic chitosan derivatives and analysis of drug-carrying properties.docxVIP

两亲性壳聚糖衍生物的合成、表征及载药性质研究摘要天然高分子基质在药剂学配方中的应用不断得到关注。特别是在药物缓控释放体系中，以期实现药物的特定条件或定点给药。当前，壳聚糖作为一种天然聚阳离子多糖，凭借其无毒性，良好的生物相容性和生物可降解性，广泛应用于医药、农业、食品和化工等领域。但是壳聚糖水溶性很差，只能溶于一些稀的有机酸和无机酸，大大限制了其广泛应用。本实验研究目的是在壳聚糖结构单元的C2位-NH2、C6位-CH2OH上引入了亲水性官能团-CH2COOH和疏水性官能团-CH2CH2N(CH2CH3)2，使得改性后的壳聚糖具有两亲性，从而拓展其应用范围。采用“保护氨基—改性反应—脱保护恢复氨基”之技术，制备了两亲性壳聚糖衍生物2-N-羧甲基-6-0-二乙胺基乙基-壳聚糖（DEAE-CMC）。讨论了合成条件对产量的影响，并用L9（34）正交试验优化了其制备方案。用紫外可见光谱、红外光谱、核磁共振波谱、热稳定性分析对其结构进行了表征，较为系统和深入地研究了所合成化合物的基本物理化学性质。基于乳化交联固化法制备DEAE-CMC的载药微球。以平均粒径、载药量、包封率等作为考核指标，通过正交试验法讨论了制备过程中DEAE-CMC浓度、交联剂用量、DEAE-CMC与VB12摩尔比、乳化搅拌速度四个因素的影响，并采用直观分析法和方差分析法对配方进行了优化。使用激光粒径仪、扫描电子显微镜对微球的大小和形态进行分析，采用IR，TG和DSC对微球的结构和理化性质进行表征。研究发现，DEAE-CMC载药微球的最佳制备条件为：DEAE-CMC浓度为2%，DEAE-CMC与VB12摩尔比12:1，乳化搅拌速度为1000r/min，交联剂用量2mL。微观表征说明，载药微球的粒径分布在0.2-50μm，平均粒径为4.53μm。微球的分散性好，尺寸大小均匀，球体较少团聚，球形规整，表面圆润。同时，SEM图表明微球载药后改变了微球的表面形貌，部分药物以吸附方式填充于微球的囊状结构。在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中，DEAE-CMC载药微球的体外药物释放行为表明：载药微球的缓释可以达到60h左右，微球的药物包封率为33.70%，载药量为12.47%，达到平衡时的药物累积释放率为56.30%。采用5种常见的经验模型对载药微球的体外释药行为进行拟合，建立药物释放动力学方程模型。在对模型的拟合度以及引入参数情况的复杂情况下，采用赤池信息准则（AIC）对模型进行评价，结果表明：二级指数衰减动力学模型更能反映药物的实际释放规律。关键词：壳聚糖，两亲性，维生素B12，药物缓控/释放体系，微球，药物释放动力学模型SYNTHESIS,CHARACTERIZATION,ANDDRUGDELIVERYBEHAVIOROFAMPHIPHILICCHITOSANDERIVATIVESABSTRACTInterestinnaturalpolymermatricesforpharmaceuticalformulationcontinuestogrowspeciallyindrugsustained/controlledreleasesystem,allowingtotargetingthereleaseofdrugsinspecificconditionsorsite.Specialattentioniscurrentlygiventochitosan,anaturalcationalpolymerofpoly(aminosaccharide),foritsnon-toxic,biodegradableandbiocompatible,whichwaswidelyusedinmedical,argicultural,foodandchemistryindustries.However,chitosanisonlysolubleinafewdiluteacidsolutionswhichgreatlylimitsitswideapplications.ThemainlypurposeofthispaperwassuccessfullysynthesizedaseriesnovelamphiphilicchitosanderivativesbyincorporationofcarboxymethylgroupashydrophilicmoietiesintheC2position-NH2,anddiethylaminoethylgroupashydrophobicgroupsintheC6position-CH2OHofstructuralunitofchitosan,whichexpandedthescopesofChitosan’applications.Amphiphilicchitosa