急性肺损伤的修复和重塑的机制进展.pptVIP

急性肺损伤修复及重塑机制的进展 2010级博士研究生 朱蓉 主要内容 背景 ALI/ARDS修复和重塑相关因素 修复与重塑的机制 纤维化与抗纤维化 总结 背景 ARDS: the most severe ALI ARDS：肺泡毛细血管损伤——纤维增生 ARDS死亡率为40%，55%死亡患者尸检可见较大范围的肺纤维化——修复失调可能为发病和死亡的重要原因 炎症是肺纤维化的一个关键的决定性因素 大量证据表明纤维化可能是ARDS的独立危险因素，并且是可自主调节的，提示我们有必要也对它进行干预 背景 目前在此方面的研究还较为有限 细胞及可溶性因子 细胞凋亡、细胞再聚集及基质沉积 炎症与纤维增生 ARDS三个不同的阶段：炎症或渗出、增生和纤维化 早期有纤维化，后期也有炎性因子渗出，是互相交错的过程 最佳修复：短暂的液丝基质沉积在基底膜上为细胞粘附、扩展及迁移提供了一个平台 病理性纤维化：持续的肺损伤—基质形成—激活炎症反应—成纤维细胞迁移、增生—结缔组织增生—持久的基质重塑 炎症与纤维增生 病理性修复的特点：炎症凝块的纤溶障碍、成纤维细胞增生、血管生成异常和肺实质变形 还包括肺泡闭塞、功能肺泡毛细血管丢失 ALI修复相关因素 细胞部分： 肺实质细胞（上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞） 激活的中性粒细胞 单核吞噬细胞 相关因子 IL-1β 花生四烯酸代谢产物 TGF-β 肺实质细胞 有效的肺泡上皮修复可减轻纤维化进展——完整的肺泡上皮层可抑制成纤维细胞增生和基质沉积 上皮增生能力下降、凋亡改变或肺泡祖细胞无效的迁移和分化——导致上皮再生障碍 肺泡Ⅱ型细胞及其它细胞(包括间质细胞、内皮细胞）的协调和交互作用 肺实质细胞 “Loss of function” 无效的修复及病理性纤维化：严重的肺泡膜脱落——上皮细胞凋亡、坏死——失控——丧失功能 “gain of function” 持续的外源性刺激——成纤维细胞增生能力增强 上皮损伤及再生 肺泡重塑关键——肺泡Ⅱ型细胞迁移、增殖和再生——重新封闭裸露的肺泡表面 肺损伤后正常休眠的肺泡Ⅱ型细胞可暂时性增生并表达大量的细胞周期因子，同时可分泌和激活基质金属酶 上皮损伤及再生 有证据表明：上皮细胞转分化为可分泌基质的成纤维细胞及纤维母细胞来增加基质的转换——肺损伤后重塑的机制 研究表明信号通路在肺损伤后肺修复、重塑和再生中起重要作用 有哪几条： 上皮损伤及再生 另外一个重要过程是：细胞再生 内环镜稳定状态：有充足的局部祖细胞来替代凋亡的上皮细胞 肺损伤后——局部祖细胞耗竭——循环的祖细胞被募集 骨髓来源的基质细胞也可分化为肺上皮细胞 凋亡在修复和重塑中的作用 凋亡可有利可有害——主要看细胞类型、环境和时限 成纤维细胞及炎症细胞凋亡可能有利 肺泡Ⅱ型细胞过多凋亡——导致肺泡隔的破坏和肺泡修复的“台架”消失 凋亡在修复和重塑中的作用 肺泡Ⅱ型细胞凋亡在肺纤维化的初期和进展阶段均存在 过多的肺泡Ⅱ型细胞主要是通过凋亡来实现重吸收 Ⅱ型细胞凋亡——主要是Fas配体通路 ANGⅡ可促进肺泡Ⅱ型细胞凋亡 中性粒细胞及其产物 急性炎症的标志：中性粒细胞渗出 ARDS患者中可检测出过多的中性粒细胞产物（包括弹性蛋白酶、胶原酶、活性氧族和细胞活素） 然而在肺损伤发展过程中，中性粒细胞并不一定是必需的（中性粒细胞减少患者及去除中性粒细胞动物模型） 中性粒细胞及其产物 在修复阶段，中性粒细胞被招蓦至损伤部位可导致宿主防御也可促进修复本身 在博来霉素处理的中性粒细胞去除的仓鼠中，胶原合成是增加的 体外研究表明：中性粒细胞防御因子可以促进人类肺泡上皮增殖和上皮损伤的愈合 ——中性粒细胞在修复及重塑中起一定作用 中性粒细胞及其产物 也有不利的一面 中性粒细胞弹性蛋白酶可以破坏肺泡上皮细胞 中性粒细胞弹性蛋白酶可致粘蛋白产生增多 粘液增多可致气道阻塞和重塑而最终导致慢性纤维增生及炎症性肺病，死亡率增高 单核吞噬细胞 单核吞噬细胞分泌大量的促炎因子（IL-1β、IL-4和IL-13）和生长因子（TGF-β、TGF-α、PDGF、成纤维细胞生长因子、IGF-1和其它上皮生长因子类似分子） 这些肽生长因子可影响间质细胞迁移、增殖和细胞外基质沉积——在肺纤维化过程中起重要作用 单核吞噬细胞 机械通气所致的肺损伤可明显激活肺泡巨噬细胞并使其分泌炎症调节因子 肺泡巨噬细胞缺失可导致肺损伤参数的恶化——在肺修复中起潜在的保护作用 可溶性细胞因子 IL-1β 早期ALI患者BAL中IL-1β增多并可诱导胶原合成 较高水平也可通过诱导PGE2产生来抑制成纤维细胞增殖 PGE2还可以部分被IL-1Ra（IL-1受体拮抗剂）来诱导产生 可溶性部分 IL-1β 最有力的证据：实验中短暂的IL-1β过表达可诱导组织损伤，继