(免疫学）13免疫耐受教学教材.pptVIP

免疫耐受Immunological tolerance 免疫耐受 抗原刺激下，对抗原特异应答的T、B细胞所表现的一种特异性的无应答状态 具有抗原特异性，不影响整体功能 免疫系统能够区分“自我”与“非我”，对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病 耐受原（Tolerogen）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。 免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。 一、免疫耐受的形成和表现 胚胎发育期 后天 （一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 胚胎发育期 自身或外来的抗原刺激 不成熟的T、B细胞 形成免疫耐受 出生后 对相同抗原不引起应答 机制：中枢免疫耐受 嵌合小鼠的免疫耐受 （二）后天接触抗原所致的免疫耐受 1、抗原性状：单体易耐受；聚体易引起免疫应答。 蛋白单体 不能被APC细胞提呈 T细胞不被活化 B细胞不产生抗体 蛋白聚体 正免疫应答 B细胞不活化或凋亡 易被APC细胞提呈 （免疫忽视，克隆无能） 2、抗原剂量：适量的Ag引起免疫应答；过高或过低的Ag易引起耐受。 抗原剂量过低 低带耐受 抗原剂量过高 诱导抑制性T细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 不足以激活T及B细胞 （ low—zone） （ high—zone） 一般剂量越大诱导的耐受越持久 (免疫忽视) 3、抗原免疫途径： 耐受诱导：口服、静脉＞腹腔＞肌肉、皮下 口服抗原易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫耐受分离(Split tolerance)。 4、抗原表位：耐受原表位（tolerogenic epitopes)诱导Treg活化 鸡卵溶菌酶 （hen egg lysosome, HEL） HEL的N端表位诱导Treg活化；C端表位诱导Th活化 5、抗原变异：HIV, HCV抗原变异后成为模拟抗原，仍可结合特异应答产生的TCR, BCR，但不能产生第一活化信号，导致耐受 6、宿主年龄：年龄越小越容易诱导免疫耐受。 7、免疫抑制剂的应用：环磷酰胺等。 二、免疫耐受的机制 (Mechanisms of Tolerance) (一）中枢免疫耐受(Central tolerance)： 在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受: T cell，TCR-CD3：MHC+self peptide; B cell，mIgM-Igα/Igβ: self antigen； 高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择)； 胸腺发育产生自然调节T细胞（nTreg）至外周主动维持免疫耐受。 Positive selection and negative selection of T cells in thymus Negative selection of B cells inbone marrow 自然调节T细胞(nTreg)： 胸腺中分化 CD4+CD25+foxp3+ nTreg激活信号来自于TCR、CD28，针对自身抗原（胸腺中） 作用机制：行使功能依赖T-T和T-APC的接触: 下调靶细胞IL-2R? (CD25)表达 抑制APC提呈 功能：主动维持免疫耐受；缺乏，患自身免疫病 （二）外周免疫耐受(Peripheral tolerance): T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答: 免疫忽视 ：指低水平、低亲和力或提呈的APC未活化，自身抗原不引起自身反应性免疫应答的现象。 克隆无能：自身反应细胞克隆并未被彻底清除，而是处于功能受抑或无能状态。 免疫抑制细胞的作用 信号转导负调控： 负调控分子表达不足或缺陷，破坏免疫耐受，致自身免疫病：Lyn、PTEN，CTLA-4、PD-1缺陷 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫忽视(immunological ignorance)? 抗原浓度太低、或低亲和力，不足以活化相应的T及B细胞，给以适量自身抗原刺激、诱导APC活化仍可致免疫正应答 抗原量增加打破免疫忽视 免疫隔离部位的抗原释放：碱性髓鞘蛋白MBP、眼内容物抗原 分子模拟：A组β溶血性链球菌与人心肌间质、肾小球基底膜有共同抗原 克隆无能(clonal anergy) T细胞： 缺少第2活化信号和细胞因子 不成熟DC提呈自身Ag： MHC II、B7低 不产生IL-12 组织细胞表达自身Ag，但不表达B7及CD40等协同刺激分子 无能细胞易发生凋亡而克隆清除 提供IL-2，无能细胞可免疫应答致自身免疫病 B细胞： Th细胞不活化 无能B细胞易凋亡 自身应答克隆与大量可溶性自身