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免疫调节Immunoregulation 一、分子水平的免疫调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体 信号转导中的正负反馈调节 补体调节蛋白对补体效应的调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体 激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif） 抑制性受体：受体分子胞质区带有ITIM（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif） 免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs, ITAM）： 免疫细胞活化相关受体胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序(YxxL/V)，其中酪氨酸被磷酸化后，招募蛋白酪氨酸激酶(PTK) ，使下游分子磷酸化，导致细胞活化； 免疫受体酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs，ITIM ）： 免疫细胞表面的抑制性调节分子胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序(I/VxYxxL)，其中酪氨酸被磷酸化后，招募蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，使下游分子去磷酸化，导致细胞活化的抑制。 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR-Ig??Ig? Fc?RII-B T细胞 TCR-CD3, CD28，ICOS CTLA-4，PD-1 NK细胞 CD16 (Fc?RIII), NCR KIR（含ITIM ）, CD94/NKG2A 肥大细胞 Fc?RI Fc?RII-B CD28和CD152（CTLA-4）的免疫调节作用 CD28-B7家族新成员 PD-Programmed Death-1） 诱导T细胞凋亡 Inducible costimulator -H2 信号转导中的正负反馈调节 TLR 激活 激活 抑制 TLR信号 SOCS (Suppressor of cytokine signaling)反馈调节 补体调节蛋白对补体效应的调节 抑制C1活性：C1抑制物（C1INH） 抑制补体C3、C5转化酶形成： 结合C4b: DAF(CD55)、C4BP、CR1(CD35) 促进补体片段分解: I因子、H因子、膜辅蛋白MCP(CD46) 抑制膜攻击复合物（MAC）形成： C8BP、MIRL(CD59) 二、细胞水平的免疫调节 （一）调节性T细胞的免疫调节： 1.自然调节T细胞(nTreg)： 胸腺中分化 CD4+CD25+foxp3+ nTreg激活信号来自于TCR，CD28，针对自身抗原（胸腺中） 作用机制：行使功能依赖T-T和T-APC的接触: 下调靶细胞IL-2R? (CD25)表达 抑制APC提呈 功能：主动维持免疫耐受；缺乏，患自身免疫病 2.适应性（诱导性）调节T细胞(iTreg) ： iTreg在外周由组织特异性抗原或外来抗原激发产生 种类： CD4+Tr1： IL-10、TGF-? CD4+Th3：TGF-? 作用机制：分泌细胞因子发挥调节作用 功能：抑制自身损伤性炎症反应 抑制iDC分化为成熟DC；抑制Th1及CD8+功能 3. Th1、Th2细胞之间的相互调节 4 4 抗体分子的独特型Idiotypes of Antibody Molecules 抗体分子的抗原结合部位具有独特构象，可作为抗原被其它抗体分子所识别，称为独特型。 （二）独特型网络的调节作用 抗独特型抗体（anti-idiotype,AId）：针对T细胞、B细胞抗原受体和Ig V区上的决定簇产生的抗体 位于V区的支架区(α型)或抗原结合部位(β型) 作用：Ab2去除抗体及其相应T、B细胞克隆 β型又称抗原内影像(internal image) 作用： 模拟抗原，结合BCR，活化B细胞克隆 模拟抗原，诱导产生Ab3 Ab1独特型可以被体内B细胞作为新的抗原表位识别，产生针对Ab1的抗抗体，即独特型抗体Ab2 Ab2?结构上与Ag的表位相似，为Ag的内影像， （三）凋亡(apoptosis)的负调节 FAS (CD95)和 FASL（CD178） Fas在多种组织中普遍存在 FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞 例如，T细胞表面也表达有Fas，活化的Tc表达FasL，也可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，即Fas启动的效应细胞的凋亡过程，称为活化诱导细胞死亡(activation induced cell death, AICD)，这一过程对免疫应答的负调节或维持自身耐受具有重要作用。 自然细胞毒性受体（NCR）包括NKp46、NKp30 和NKp44，三者均为免疫球蛋白超家族（IgSF）成员 KIR(杀伤细胞免疫