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围生期药理学Perinatal pharmacology 山东大学医学院 药理学研究所 王姿颖 围生期 (perinatal period)：从妊娠第28周到产后一周，包括胎儿在母体内生长发育的后1/3阶段到出生后的新生儿阶段。 围生期药理学(perinatal pharmacology )：研究在围生期阶段药物对母体、胎儿和新生儿的作用规律与特点，包括有效性和安全性的一门科学。 对孕妇用药认识的发展 胎盘屏障是胎儿天然保护神 孕期拒绝用任何药物 围生期合理用药（有效、安全） 沙利度胺（反应停）海豹儿 围生期合理用药:安全、有效 用药前，应充分了解孕妇、胎儿、乳母及新生儿的药代动力学特点，考虑到给孕妇、乳母及新生儿用药时，药物经胎盘和乳汁对胎儿和新生儿可能产生的影响，正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕产妇所患疾病最有效的药物。 围生期药理学主要研究内容 围生期药物代谢动力学 围生期用药对胎儿的影响 围生期临床合理用药 第一节 围生期药物代谢动力学 胎盘药物代谢动力学 妊娠期药物代谢动力学 胎儿药物代谢动力学 新生儿药物代谢动力学 小儿药物代谢动力学 胎盘药物代谢动力学 胎盘药物代谢动力学 胎盘（placenta）：连接胎儿与母体组织、实现母体与胎儿间物质交换的器官，对胎儿有保护、营养作用，并具有代谢和内分泌功能的结构。 胎盘屏障：密绒毛膜（母体）＋底蜕膜（子体），外有一层羊膜。 母体-胎盘-胎儿单位 药物在胎盘的转运 与其他生物膜无明显差别 生理性物质和绝大多数药物均可通过胎盘到达胎儿体内。 药物在胎盘的转运 简单扩散：主要 易化扩散 主动转运 胞饮和膜孔穿过作用 影响简单扩散的因素 通透量＝（C1-C2）× 药物分子大小 脂溶性 蛋白结合力 血药浓度 绒毛表面积 胎盘的代谢功能 有较完整的混合功能氧化酶系统 但含量和功能低 进入胎盘的药物主要靠母体代谢 妊娠期药物代谢动力学 妊娠期药代动力学特点 1. 吸收：吸收延缓，吸收峰低而迟 2. 分布：血液稀释 3.血浆蛋白结合： 白蛋白减少，药物与蛋白结合力↓ 4.代谢：性激素是CYP3A4的诱导剂 5.排泄：肾血流量改变 胎儿药物代谢动力学 胎儿药代动力学特点 1.吸收：羊水肠道循环 2.分布：血流量；BBB; PPBR 3.代谢：肝 4.排泄：肾 胎儿对药物敏感性 胎儿、胎盘与母体 胎儿药物治疗学 定义：为治疗孕妇宫内的胎儿而对母体用药的治疗方法。 如用肾上腺皮质激素促进胎肺成熟。但应注意必须选用不经胎盘代谢，能保持药效的药物。 新生儿药物代谢动力学 新生儿药代动力学特点 1. 吸收： 胃肠道给药 胃肠外给药： 皮下/肌内注射 静脉给药: 医源性高渗血症 皮肤给药 新生儿药物代谢动力学特点 2. 分布： （1）细胞外液容量 （2）血浆蛋白结合率 （3）血脑屏障完整性 新生儿药物代谢动力学特点 3.代谢：肝脏 注意：母亲孕期服用的某些药物可影响新生儿肝药酶的活性。 4.排泄：肾脏 新生儿对药物敏感性：对中枢抑制药极敏感 小儿药物代谢动力学 小儿药代动力学特点 1. 吸收： (1)口服：胃肠道功能 (2)皮下、肌内注射：局部血流量 2. 分布： (1)药物的理化性质 (2)机体组成成分：细胞外液量、脂肪量、血浆蛋白量等 3.消除：代谢、排泄 第二节 药物的致畸作用 致畸原(teratogen)：因母体妊娠期间接触能引起胚胎或发育个体结构或功能畸形的物质。 药物致畸作用与用药时间的关系 1.孕前用药： 2.孕早期用药： (1)着床前期：受精卵着床于子宫内膜之前的时期（受孕后两周内）。在此期短期使用少量药物，不必过于忧虑。 (2)受孕后3-12周：是药物致畸最敏感的时期。 药物致畸作用与用药时间的关系 3．孕中晚期用药：多数器官已形成，致畸敏感性降低。 尚未发育完全的器官（如生殖系统）仍有可能受损。 神经系统在整个孕期持续分化、发育，药物的影响一直存在。 药物滥用对胎儿的影响 药物致畸性的判定 药物对胎儿危险度的分类 (美国FDA,1979年) A类：已证实此类药物对人胎无不良影响，最安全。 B类：动物实验及临床试验未证实对胎儿有危害；或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。 C类：对动物与人均未进行充分研究，或对动物研究已获药物致畸资料，但在人类缺乏研究资料证实。 D类：在孕妇治疗量时，对人类胚胎肯定有危害，但治疗疾病的疗效肯定，又无替代药物。其效益明显超过危害时才考虑应用。 X类：已确实对胎儿有危害，妊娠期应禁用的药物。 具有致畸作用的药物 具有致畸作用的药物 (一) 抗癫痫药