5-7 中间体合成杂环 华中科技大学药物合成反应课件.ppt

* 具有抗炎活性的四元杂环化合物双酞嗪酮的合成与上面的方法类似，也利用了目标分子结构的对称性 抗精神病药物苄卡引罩是以杂多环为起始原料经几步反应得到的 * Oxetorene（治疗偏头痛的药物 Oxetorene * 麦角类化合物参与神经递质的作用，可作为多巴胺的激动剂或抑制剂、肾上腺素能抑制剂、催乳激素释放剂等。培高利特（pergolide）具有多巴胺抑制活性。 麦角类衍生物的合成基本上都是从麦角碱（或者麦角酸）开始的 活化 七、麦角类衍生物 * 从二甲麦角新碱开始，可得到血管扩张药麦角溴烟酯（ nicergoline ） * 催乳素抑制剂麦角氰（lergotrile） 麦角酸 Lergotrile（x=Cl） * 催乳激素抑制剂、多巴胺拮抗剂溴隐亭（bromocriptine）是麦角类的衍生物，合成时以天然产物麦角隐亭为原料，利用NBS将溴引进到双键上 * 杂环在药物中非常重要，含杂环类药物在合成中可以以杂环为起始物进行合成，也可以采用直接合成法合成，一般结构较为复杂的杂环多数是采用直接合成法进行合成的。 * 第八节 其他类型药物 含磷的药物 含金属的药物 * * 1。含磷的药物 磷霉素 主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染 缩合 还原 氧化 缩合脱HCl * * 环磷酰胺: 本品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。 环合 水合 * * 2、含金属的药物 顺铂 1965年由美国科学家B.Rosenborg等人首次发现的，第一个具有抗癌活性的 金属配合物。他在1965年意外发现“惰性的铂电极”能引起细菌的菌丝生长 这一事实，从而展开了顺式二氯二铂的抗癌特性。 * 含喹唑啉基团的药物在作为利尿剂、中枢神经系统药物、心血管药物和抗炎药物等方面都有应用。苯并喹唑啉酮衍生物的一般的合成方法可以是将邻氨基苯甲酰胺与苯甲醛衍生物共热，发生醛胺缩合 氟丙喹宗 fluproquazone ㈣、喹唑啉酮类 如利尿药芬喹唑（fenquizone）的合成 * 也可以利用邻羰基苯胺衍生物与尿素在弱酸性条件下加热，发生转酰胺基反应得到：如抗炎药氟丙喹宗（fluproquazone）的合成 * 抗高血压药哌唑嗪（prazosin）及硫达唑嗪（tiodazosin）的合成 * 抗精神病药美索哒嗪（Mesoridazine） * 有一段时间人们对苯并二氮杂罩类药物特别感兴趣，研究了系列的衍生物及合成方法，主要用于安定类药物， 合成方法主要是经过重排或脱水环化的经典方法得到。 ㈤、苯并二氮杂罩类 * 强安定药夸西泮（氟硫安定，quazepam）的合成 利用Gabriel反应引进氨基，再由缩合反应成环，用五硫化磷将环上的羰基转化即得 * 四氢西泮（tedrazepam） 安定药 * 美沙唑仑（mexazolam）的合成 * 一个新的合成方法用于乙磺氟安定（elfazepam）的合成 elfazepam Gabriel 胺合成反应，合成伯胺衍生物的方法之一 * midazolam 仲胺亚 硝基化 后得到 N－亚 硝基类 似物 CH3NO2 特丁基钾 Raney镍 还原硝基 和双键 原乙酸三乙酯 多聚磷酸 环化 MnO2 氧化脱氢 缩合加成 在七元环上稠合一杂环使活性大增 * 钙拮抗剂地尔硫罩（Diltiazem） 对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯在甲醇钠催化下缩合，得到3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，在碱性条件下，与2-氨基硫酚缩合及环化，然后再NaH作用下，与N,N-二甲基-N-乙基氯反应后，加入乙酸酐进行酯化即得Diltiazem。 * 含有一个氮原子的七元杂环化合物镇痛药美普他酚（meptazinol），是经过环化反应直接得到的 * * 2．奈韦拉平 奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药会很快产生同样的 耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。 环合脱2HCl * 六、稠杂环类化合物 所谓的稠杂环衍生物就是含多个杂环的化合物，实际上前面所讲的化合物中也有所谓的多杂环 这些稠杂环包括嘌呤（Purine），喋啶（Pteridine），吖啶（Acridine）和菲啶（phenanthridine）和酚噻嗪(phenothiazine)等. 含稠杂环药物的合成与一般的杂环化合物的合成类似 * 抗血小板凝聚药物可用于防止血栓的生成，其中噻氯匹定（ticlopidine）具有较好的活性。 在认定杂原子位置以后，以两个杂环中一个杂环化合物为起始物或者先合成一个杂环，再选择合适方法，创造条件，使其缩合形成另外一个杂环。 * 1