第七篇 章 致癌作用及其评价 毒理学课件.pptVIP

第七章 外来化合物致癌作用及其评价;癌：?????是肿瘤的一种，指机体出现的生长速度超过正常组织的一块异常组织。?肿瘤可分为恶性肿瘤和良性肿瘤。 ;化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。;第一节 化学致癌机理 ; 据推测癌细胞可能有300个以上的基因发生了改变。至今，已有超过50个显性癌基因被鉴定； 当然，肯定还存在许多未被鉴定的肿瘤相关性基因。例如：Test等(1991)在一组小细胞肺癌中观察到100多种异常。尽管其中的许多异常可能不代表对癌症的发生产生影响的基因，但一些异常却可能代表着尚未鉴定的肿瘤相关基因。 有关参与细胞信号传导、增殖和维持DNA保真度基因的研究也提示，它们的改变可能影响到细胞的增殖与突变，甚至致癌过程。 多种实验方法已经证实癌细胞和相应的正常细胞之间在基因水平上存在差异。 ;原癌基因的激活： 原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过度表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 如在肝癌中cyclinA过度表达，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等过度表达。 ;3、肿瘤抑制基因 也称抗癌基因 可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，只有当其自己不能表达或其基因产物去活化才允许肿瘤性状的表达。?? 肿瘤抑制基因要获得转化活性，两个等位基因编码区内都需发生灭活性损伤（包括等位基因丢失和编码区灭活性突变）。;3、肿瘤抑制基因;肿瘤抑制基因 1. 功能不清楚，但可能涉及生长和分化(负调节?) 2. 存在基因家族 3. 在癌中被灭活或丢失 4. 因染色体丢失、染色体缺失、点突变、转换等而灭活 5. 有明显证据涉及遗传癌和非遗传癌 ;4、化学致癌的过程 恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程，这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。 单个基因的改变并不能造成细胞的完全恶性转??，而是需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。 有时还会涉及第三类基因——DNA修复相关性基因。在某些方面，它与肿瘤抑制基因相似。它在癌症发生中很重要，但并不是决定肿瘤表型最重要的成份。 以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在形态学的改变上反映出来。;化学致癌的两阶段论 ——引发（启动）和促长（促癌 ） 是20世纪40年代研究多环芳烃和巴豆油诱发皮肤时提出的。 当时用苯并〔a〕芘、二甲苯并〔a〕蒽和二苯并〔a，h〕蒽这三种强致癌物分别以亚致癌剂量涂抹小鼠皮肤一次，20周后不发生肿瘤或很少发生。 但在相同剂量致癌物使用后，再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位，每周2次，共20周，则分别有37．5％、58．0％、29．5％发生皮肤癌。 但是在单独使用或在与致癌物接触之前使用巴豆油都不引起肿瘤形成。 因此认为前面给予的致癌物的作用是引发作用，这些物质称为引发剂，而巴豆油则具有促长作用，称为促长剂。 ?; 化学致癌的进展阶段 上世纪80年代，进一步的研究证明，癌变过程是多阶段过程。把从良性肿瘤向恶性转变的过程称为进展阶段，作为肿瘤形成的第三个阶段。 即肿瘤的发生和发展经过引发阶段（initiation）、促长阶段（promotion）和进展阶段（progression）三个阶段。 ??? 在进展阶段起作用的物质称进展剂（progressor）， ，它们常常也是引发剂或完全致癌物。;化学致癌的主要过程 ;（1）引发阶段 ;（1）引发阶段 ;（2）促长阶段 ;（2）促长阶段 ;（3）进展阶段 ;（3）进展阶段 ;多阶段致癌的形态学和生物学特征; 兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物(complete carcinogen)。 引发、促长和进展三个阶段是化学致癌过程的基本划分，通常难以清楚的界定三个阶段，实际上肿瘤的发生、发展非常复杂，许多方面仍需进一步研究。;二、非突变学说（基因外机制） ;这种学说也有一些实验证据： 60年代末有人将蛙肾腺瘤细胞核注入到去核卵细胞