第五篇 章 消化系统药物 药物化学 第七版课件.pptVIP

;;;;黏膜、黏液 局部黏膜的血流 十二指肠的反溃抑制;二、抑制胃酸分泌药;一、H2受体拮抗剂 ;;;;动态构效关系分析;1. 咪唑类;1. 咪唑类;;;;;;;;; 西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。 本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。从有机溶剂中可得A型晶，mp. 139～144℃，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136～144℃，影响产品质量和疗效。;;;;有效;;;3. 噻唑类;3 . 噻唑类;3. 噻唑类;4. 哌啶甲苯类;5. 吡啶类;;;;;1970年瑞典H?ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去;;5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole） ;;;;Omeprazole的亚砜基具有手征性，存在有S和R两种光学异构体。药理研究表明：Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别 。 R-(+)-Omeprazole的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；S-(-)-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用。药理研究指出S-(-)-异构体埃索美拉唑（Esomeprazole）的体内清除率大大低于R-(+)-异构体。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于Omeprazole。 ;质子泵抑制剂作用机制 ;奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATP酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低 pH值酸性环境的特殊细胞。Omeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（Smiles Rearrangement）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于Byk Gulden 和 SKF的协作小组以及 H?slle研究小组的成果。在盐酸模拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（t-Butylthiol）作为酶的模型，将替莫拉唑与其在甲醇-水中反应，冷却得到大量结晶，经X-衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁硫醇生成二硫键化合物。;现已确定Omeprazale作用部位是该酶的813位半胱氨酸。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。该复合物在pH＜6时为稳定的状态。Omeprazale-H+/K+-ATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为Omeprazale。Omeprazale的体内作用过程表明，它可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。Lansoprazole、Rabeprazole 、Pantoprazole、的体内过程和作用过程也与之相似。;;2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠 2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl] sulfiny]-1H-benzimidazole sodium salt ;;;;人体的本能 将食入胃内的有害物质排除， 保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质 紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门黏膜裂伤等并发症;;一、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 receptor antagonist）;;; 昂丹司琼的咔唑环上3位