第四篇 章 循环系统药物 药物化学 .ppt

定义及分类 强心药是指选择性增强心肌收缩力，临床用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）的药物。故强心药又可称为正性肌力药。 充血性心力衰竭 由于心肌收缩力减弱引起心输出量明显不足而心脏血容量有所增加的疾病，导致血压和肾血流降低，严重时会发展成下肢水肿，肺水肿以及肾衰竭。 强心药的分类 强心药（正性肌力药, 按产生正性肌力作用的途径) ① 强心甙类： 抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性；地高辛。 ② 儿茶酚胺类：β-受体激动剂；多巴酚丁胺 ③ 磷酸二酯酶抑制剂： 激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的：米力农、氨力农。 ④ 钙敏化药类：加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药。匹莫苯 强心甙结构特点 地高辛 Digoxin 由苷元和糖两部分组成；环A-B和C-D之间为顺式稠合 ，B-C为反式稠合 ，分子的形状是以U型为特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型；3位羟基通常与糖相连接。 强心甙药物的历史 地高辛 Digoxin 强心甙是一个历史悠久的药物，2000年前，古罗马人就用海葱提取物治疗水肿。后来，欧洲人用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛等，1785年确定洋地黄治疗水肿有效。1814年认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。20世纪20年代发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。 50年代发现对Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用，60年代阐明其有增强心肌收缩力的作用。 强心苷的作用机理 Digoxin主要通过抑制心肌细胞膜上Na＋/K＋-ATP酶活性使Na＋-K＋交换减少，由于Na ＋不能主动泵出膜外，使膜内Na ＋ 增多，兴奋Na＋ -Ca＋交换系统，促使Na ＋外流， Ca＋内流，膜内Ca＋增加，产生正性肌力作用。 临床上使用强心甙最大的问题是安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近，需要进行临床血药浓度监测，合成了数千种该类化合物，但是，没有理想的结果，仍然用天然的强心甙。 强心甙的基本结构及药物 洋地黄毒甙 Digitoxin 毛花苷C Lanatoside C 毒花毛苷K Strophanthin K 羊角拗苷甲 Divaricoside 铃兰毒苷 Convallatoxin 强心甙类药物构效关系 碳17位上的α，β-不饱和内酯环为活性必需，若内酯环在α-位上，或成饱和内酯环，则强心作用减弱或消失。 14β-OH变成14α-OH或脱去羟基使D环成为不饱和环，活性消失。 甙元3β-OH为活性必需，变成3α-OH无强心作用。 糖基 与甙元3β -OH连接，主要影响药动学性能，糖基除葡萄糖外，多为稀有糖，如洋地黄毒糖等，并以β -1,4甙键连接，且一般以三糖甙活性最佳。 第七节 调血脂药 Lipid Regulators 定义及分类 血酯（Blood-Lipid）是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白（Lipoproteins）。 血浆中的脂蛋白有CM,VLDL,LDL,HDL. 调血酯药又称抗动脉粥样硬化药，动脉粥样硬化及冠心病人的血酯较正常人高，血酯长期升高后，血酯及其分解产物将逐渐沉积于血管壁上并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞，应用调血酯药可调整血液中脂蛋白的比例，维持相对恒定的浓度，可缓解动脉粥样硬化病症状。 分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 调血酯药根据化学结构，可分为： ① 苯氧乙酸类：如氯贝丁酯（Clofibrate）； ②烟酸类：如烟酸（Nicotinic Acid）； ③羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂；如洛伐他丁（Lovastatin）。 根据作用效果不同可分为：①降低胆固醇和LDL的药物：如羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂；②降低甘油三酯和VLDL的药物：如烟酸类、苯氧乙酸类。 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 血浆中胆固醇来源分内源性和外源性两种。 内源性为肝脏合成，由乙酸经26步完成。 其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，（HMG-CoA）为限速酶，为内源性合成胆固醇关键步骤。抑制此酶，胆固醇合成减少。 内源性胆固醇合成途径 HMG-CoA 还原酶 （限速酶） 羟甲戊二酰辅酶A 胆固醇 CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS Acetyl-CoA HMG CoA Mevalonate Mevalonate pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate HMG CoA red