Runx与胃癌的研究现状.docVIP

　　Runx3与胃癌的研究现状 【摘要】 目的 探讨Runx3抑癌基因与胃癌的发生发展的关系及其在胃癌中沉默机制。方法 在PubMed上检索有关文献并综述。结果 Runx3抑癌基因的失活与胃癌的发生发展密切相关，启动子过甲基化和杂合缺失是其基因沉默的主要机制。结论 为胃癌等恶性肿瘤的诊疗提供新的策略和方案。 【关键词】 胃肿瘤；抑癌基因；Runx3 Runx3（PEBP2αC/CBF A3/AML2）基因是一个肿瘤抑制基因，其功能缺失与多种恶性肿瘤的发生发展有关。自2002年日本学者Li等［1］首先报道Runx3有调节胃上皮细胞的增生与凋亡平衡的作用以来，Runx3与胃癌发生、发展的相关研究已成为胃癌研究领域的热点。现对Runx3与胃癌的研究现状做一综述。 1 Runx3基因、蛋白结构及其功能 Runx3来自Runt结构域转录因子（Runt domain transcription factors），是转录因子Runx家族成员之一，Runt区域转录因子也称PEBP2/CBF（polyomavirus enhancer-core binding protein 2/core binding factor），是TGF-β超家族信号重要的靶目标，在哺乳动物生长过程中扮演重要角色。该基因家族在哺乳动物有3个成员Runx1、Runx2、Runx3，它们的产物都是由α和β亚单位构成的异二聚体［2］，具有不同生物学功能，Runx1与造血功能有关，Runx2是重要的骨生成调节因子，Runx3对脊神经节的神经发育及胃黏膜上皮细胞的增生调控和T细胞的分化起重要作用［1，3］。 Runx3（Runt related transcription factor 3 gene）基因位于人染色体的1p36.1，基因全长约67 kb，含有P1和P2 两个启动子，6个外显子和1 290 bp的开放阅读框，内含子1跨越了整条基因全长的一半（35kb）。两个启动子区域均含数个分离的转录起始点，其中Runx3 mRNA主要来自于P2启动子的转录［3］。两个启动子的GC含量不同，P2启动子GC含量高（64％）。在外显子2 相当于启动子P2 的位置和外显子6 的起始部位有两个大CpG岛［4］。 人类Runx3蛋白是α、β两个亚单位构成的异二聚体，包含415个氨基酸残基，α亚单位含有一个 RD（Runt domain）保守域，RD位于Runx蛋白的氨基酸末端，由128个氨基酸组成，介导Runx蛋白与DNA结合以及蛋白质之间的相互作用［5，6］。α亚单位介导RD与靶DNA结合，β亚单能增强RD与靶DNA的结合力［7］。 Runx蛋白的羧基端富含脯氨酸和丝氨酸，对基因的转录调控起重要作用［2，7］。 2 Runx3与胃癌的相关研究及其抑癌机制 2.1 Runx3与胃黏膜的关系 Li等［1］研究发现敲除Runx3（Runx3-/-）的小鼠胃黏膜明显增厚，Runx3-/-小鼠培养细胞对TGF-β诱导的生长抑制和凋亡作用不敏感，且Runx3-/-小鼠胃组织中半胱天冬酶3（caspase3）无活性［1］。Fukamachi等［8］研究发现Runx3 缺失时胃黏膜细胞处于低分化状态。这些观察表明Runx3是胃黏膜上皮主要生长调控因子，是胃上皮细胞中重要的致凋亡因素。 2.2 胃癌中Runx3表达情况 研究发现，胃癌中Runx3的表达明显下调或缺失。Li等［1］应用RT-PCR、Southern blot和原位杂交方法对15株胃癌细胞系和46例胃癌组织标本的Runx3 mRNA表达进行检测，结果发现47%的胃癌细胞系中Runx3无或低表达;60.9%的胃癌组织中Runx3无表达或低表达，Runx3的表达率与胃癌临床分期呈负相关。所以认为Runx3 基因与胃癌的发生、发展有着极其密切的关系，并且随着胃癌分期的增高表达进一步降低。Osaki等［9］应用P（bone morphogenetic protein）信号传导中起重要作用。只有在Runx蛋白的参与下，Smad复合物才能从细胞质内转入核内的功能靶点，与Runx蛋白共同转录激活靶基因，从而对细胞的分化、周期调控、凋亡和恶性转化起作用［16］。当Runx基因表达受抑制时，影响TGF-β信号通路的转导，从而诱导肿瘤的发生。 Chi等［17］研究显示Runx3是p21基因的下游调控子，p21在细胞生长周期中有重要作用，其通过抑制周期素依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent Kinase，CDK）表达而使细胞周期停滞于G1期。p21启动子包括5个Runx结合位点，即3个完全匹配的a、b、c位点和2个部分匹配的d、e位点，当Runx结合域突变时，p21启动子的活性明显降低，而Runx3和Smad3协同表达时p21启动子