《核苷酸代谢》课件.ppt

Chapter 8 Metabolism of nucleotides 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸主要由机体自身合成的。核苷酸在体内分布广泛，以5’-ATP最多。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用，嘌呤和嘧啶则分解排出体外。 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： ① 作为合成核酸的原料：如NTP用于合成RNA，，dNTP用于合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。 ④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成SAM）等。 Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 ⑴ 次黄苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5-磷酸核糖合成PRPP(5-磷酸核糖-1-焦磷酸)。 PRPP再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸（IMP）。 （2）、AMP和GMP的生成 嘌呤核苷酸从头合成特点 1.嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 2.合成的第一个嘌呤核苷酸是IMP。 3.AMP和GMP的合成是分别由天冬氨酸和谷氨酰胺提供氨基在IMP的基础上合成的。 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成： (4）脱氧核苷酸的合成： 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的游离嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸的过程。 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 这一途径可在大多数组织细胞中进行。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。 能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。 1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 6-巯基嘌呤的分子结构 2. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。 3. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 MTX在临床上用于白血病等肿瘤的治疗。 二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L (2~6mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。 Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 一、嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体