结缔组织生长因子的生物学特性及其与口腔疾病的研究进展.doc.doc

标注蓝色的是修改过的内容不改变原文的语句，只改变表达方式 综述 结缔组织生长因子的生物学特性及其与口腔疾病的研究进展 结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是Bradham等[1]1991年应用血小板源性生长因子（platete rivied growth factor，PDGF）抗体筛选人脐静脉内皮细胞cDNA（互补脱氧核糖核酸）文库时发现。CTGF在人类多种组织器官中广泛表达，由于其具有促进细胞增殖、介导细胞粘附、刺激细胞迁移、促进血管生成等生物学功能，在生物学领域受到广泛关注[2,3]。在病理情况下，其过度表达与某些增生性或纤维化疾病及肿瘤的发生发展密切相关，如硬皮病、肾纤维化、肝硬化、肺纤维化、动脉粥样硬化、多种组织恶性肿瘤等。近年研究发现，CTGF在牙周组织分化、牙龈纤维性变、牙齿发育和拔牙后牙槽窝愈合以及正畸牙移动牙周改建中起到了重要作用。本文着重讨论CTGF的分子生物学特性、CTGF的表达调控及CTGF在口腔疾病中的作用。 1 CTGF的结构生物学功能 1.1 CTGF基因及其蛋白质结构 CTGF是高度保守CCN（CTGF、CeflO/cyr61和Nov的缩写）多肽家族。包括鸡胚成纤维细胞经诱导产生的Cyt61、3T3细胞血清刺激后Fisp-12、非洲爪螗成纤维细胞产生的Xnov成年鸡肾细胞中的Nov和人类CTGF。即刻早期基因（immediate early gene），功能是激活或抑制调节细胞增殖分化迁移运动，结构具有很高的序列同源性和序列结构的类似性。CTGF蛋白肝素结合型，349个氨基酸，富舍半胱氨酸，分子量约为36～38kD，由平滑肌细胞、皮细胞成纤维细胞分泌。编码人类CTGF的基因定位于染色体6q23.1，包含5个外显子，4个内含子，起始位点ATG，其3’端包3个ATTTA位点。第1个外显子编码信号肽，另外4个分别编码4个不同的功能结构域[2-4]，即：（1）胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）结合蛋白区12个半胱氨酸残基，与类胰岛素生长因子结合蛋白（IGF-BP）有相一致的序列（GCGCCXXC），是公认的胰岛素结合模式；（2）血管假性血友病因子C（von Willebrand factor C，vWFC）重复区，区域与单聚作用和蛋白复合物的形成有关，10个半胱氨酸残基；（3）血小板反应蛋白I型重复区（thrombospondin，TSP-1），6个半胱氨酸硫酸化糖蛋白；（4）生长因子半胱氨酸群，剩余的10个半胱氨酸。其中vWFC区为与TGFβ结合部位，介导TGFβ生物学效应；TSP-1区和生长因子半胱氨酸群则参与肝素结合并介导细胞粘附，区域都有独立的外显子编码[5]。CTGF蛋白的38个保守的半胱胺酸残基分二个阶段，其中22个在N末端区，16个在C末端区。 1.2.1 促进细胞增殖，合成胶原 CTGF及转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）正常大鼠肾（normal rat kidney，NRK）成纤维细胞中I型胶原、整合素酶纤连蛋白基因的转录肾脏纤维化的发生。CTGF是TGFβ刺激NRK成纤维细胞增殖和生长过程中必须的介质不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长。反义CTGF抗CTGF的抗体蛋白水平和核酸水平特异性的阻断TGFβ对NRK成纤维细胞诱导作用。CTGF通过调控周期蛋白依赖性激酶p27pRb超磷酸化，释放可调控cyclin A基因E2F，cyclin A水平，G1 期进入S期，TGFβ有丝分裂活性拉[6]。在人系膜细胞中，CTGF可直接诱导胶原[7]，上调FN的表达。在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞细胞中检测到CTGF mRNA表达，硬化期成纤维细胞中CTGF mRNA表达炎症期，成纤维细胞CTGF的过度表达可以促进细胞的增长繁殖和迁徙，CTGF与纤维化密切相关。Ⅱ型肺泡上皮细胞激活的成纤维细胞自分泌或旁分泌CTGF，调节成纤维细胞和细胞外基质在肺纤维化进展中起。高胰岛素高糖CTGF mRNA的表达而引起纤维化。以上资料表明CTGF 1.2.2 诱导细胞凋亡 人CTGF具有显著降低主动脉血管平滑肌细胞活性，caspase-3活性，促进细胞凋亡[8]。人乳腺癌细胞CTGF也可以作为前凋亡因子bcl-2蛋白，介导TGFβ诱导的凋亡[9]。 1.2.3 介导细胞粘附 CTGF不但是可以与肝素相结合的ECM蛋白，又是可以与血小板相结合的反应蛋白、其中von Willebrand 因子与其它ECM 等与细胞上的整合素也具有结合的功能。CTGF通过内皮细胞的α5β3整合索、血小板的α2bβ3整合素、αbβ1整合素及成纤维细胞表面的乙酰肝素硫酸酯蛋白聚糖