还原反应 药物合成反应课件教材课程.pptVIP

第七章 还原反应 Reduction Reaction;在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态（Oxidation state）降低的反应称还原反应。 即在还原剂作用下，能使有机分子得到电子或使参加反应的碳原子上的电子云密度增高的反应。 直观的讲可视为在有机分子中增加氢或减少氧的反应。 ;还原反应的类型;第二节 不饱和烃的还原 ;一、炔、烯的还原 ;炔键及烯键均为易于氢化还原的官能团。通常用钯、铂和Raney镍为催化剂，在温和条件下即可反应。 除酰卤和芳硝基外，分子中存在其它可还原官能团时，均可用氢化法选择性地还原炔键和烯键。 如心血管系统药物艾司洛尔（Esmolo）中间体的制备。;转移氢化反应由于无需加氢设备、简单易行，使用安全，因而在应用上得到发展。许多不同类型的烯键，均能用转移氢化加氢，且收率较好。炔类亦可用本法控制加氢而得顺式烯。 计划生育药安宫黄体酮（Medroxyprogesterone）（18）的制备，应用转移氢化反应，可选择性地还原6，7位双键，而对4，5位双键及3，20位酮基无影响。 ;二酰亚胺（diimid）也可用作氢转移试剂，选择性地还原烯键和炔键。其机理可能是不饱和键与二酰亚胺首先生成一非极性过渡中间体，然后，氢转移至不饱和键并放出氮而完成还原反应，因而其加氢仍为同向加成。 ;二酰亚胺转移氢化还原烯键具有较好的选择性，不影响分子中其它易还原官能团，如硝基、羰基等，且对末端双键及反式双键的活性较高，因而可用于选择性还原。如（E）–丁烯二酸（19）的氢化速度大于Z–型（20）3-10倍，且产率较高。 ;3. 均相催化氢化 ;选用（Ph3P）3RhCl进行均相氢化，对末端双键和环外双键的氢化速度较非末端双键和环内双键大10-104倍。 ;二、芳烃的还原 ;2. 化学还原法 ;长效避孕药18–甲基炔诺酮（Norgestrel）中间体（27）的制备。 ;第三节 羰基（醛酮）的还原反应 ;一、还原成烃的反应 ;Clemmensen反应;Clemmensen还原反应，几乎可应用于所有芳香脂肪酮的还原，反应易于进行且产率较高。底物分子中有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时，可不受影响。 ;还原不饱和酮时，一般情况下分子中的孤立双键可不受影响，与羰基共轭的双键，则同时被还原，而与酯羰基共轭的双键，则仅双键被还原。 ;本反应一般不能适用于对酸和热敏感的羰基化合物的还原。 如采用比较温和的条件，即在无水有机溶剂（醚、四氢呋喃、乙酐、苯）中。用干燥氯化氢与锌，于0℃左右反应，就可还原羰基化合物，扩大了本反应的应用范围。 例如抗凝血药吲哚布芬（Indobufen）(28)的合成。 ;Wolff Кижер–黄鸣龙反应;1946年经我国科学家黄鸣龙改进，即将醛或酮和85%水合肼、氢氧化钾混合，在二聚乙二醇（DEG）或三聚乙二醇（TEG）等高沸点溶剂中，加热蒸出生成的水，然后升温至180℃-200℃在常压下反应2小时-4小时，即还原得亚甲基产物。经黄氏改进后的方法，不但省去加压反应步骤，且收率也有所提高，一般在60%-95%之间。具有工业生产价值。 如抗癌药苯丁酸氮芥（chlorambucil）中间体（29）的制备。 ;弥补了Clemmsensen还原反应之不足，它能适用于对酸敏感的吡啶、四氢呋喃衍生物，对于甾族羰基化合物及难溶的大分子羰基化合物尤为合适。 分子中有双键存在，还原时不受影响。 一般位阻较大的酮基也可被还原。 还原共轭羰基有时伴有双键的位移。 ;;金属复氢化物和催化氢化还原 ;醛、酮被多种化学还原剂（如金属钠-醇、锌-氢氧化钠、铁-乙酸，连二亚硫酸钠等）还原成醇。 钙拮抗剂盐酸马尼地平（Manidipine）中间体（33），维生素E（Vitamin E）中间体（34）的制备。 ;还原羰基为羟基的应用目前最广泛的是金属复氢化物还原和催化氢化还原。 性能优良的新还原剂如二氧化硫脲是个十分有效而经济的试剂，能还原各种酮成相应的醇。 ;金属复氢化物为还原剂 ;反应机理;氢化铝锂（LiA1H4）;KBH4 NaBH4 LiBH4;抗真菌药芬替康唑中间体;饱和醛、酮的反应活性往往大于αβ–不饱和醛酮，可进行选择性还原。 ;醇铝为还原剂 ;反应机理 ;氯霉素（Chloramphenicol） ;三、还原胺化反应;还原胺化反应 ;Leuckart反应 ;伯胺或仲胺亦可通过本反应进行N–甲基化，生成N，N–二甲基或N–甲基衍生物。 ;;第四节 羧酸及其衍生物的还原 ;酰卤的还原 ;;酯酰胺的还原 ;;Bouveault–Blanc反应 ;还原成醛 ;酯的双分子还原偶联反应 ;利用二元羧酸酯进行分子内的还原偶联反应，可有效地合成五元以上的环状化合物，对于大环化合物的合成具有十分重要的意义。 ;腈的还原 ;为了避免生成仲胺的副反