血清尿酸与2型糖尿病及糖尿病肾病关系的分析-analysis of the relationship between serum uric acid and type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.docxVIP

2.3尿酸与代谢综合征………………….……………………….………………………483讨论………………………………….………………………………….………………59参考文献………………………….……………………………………….………………63综述…………………….…………………………………………..…………….………..68附录博士期间发表的论文……………….…………………………………….………..89致谢……………….…………………………………………………..…………………...90前言2型糖尿病发病率逐年上升，已成为全球面临的重要公共健康问题。来自国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，2011年全世界糖尿病患者有3.36亿，预计到2030年将升至5.52亿[1]；同样，糖耐量异常者数量将由2010年的3.34亿上升至2030年的4.72亿。全球2型糖尿病人群中，亚洲国家占60%，近几十年，由于经济的迅速发展，人们饮食结构和生活方式的改变，以及快速的城市化进程，加上亚洲人群基数大，使2型糖尿病数量短时间内迅速上升。如在中国，糖尿病发生率从不到1%（1990年），2.6%（1994年），5.5%(2001年)，迅速上升上升至9.7%（2008年）。据2008年的统计数据，估计中国2型糖尿病患者达9200万，而糖耐量异常者有1.48亿。相比西方国家，亚洲人群糖尿病发病年龄较年轻，平均体重也较低；亚洲女性更易发生妊娠期糖尿病，而这可能会增加下一代患2型糖尿病的风险[2]。尽管目前已建立多种增加2型糖尿病发病的危险因素，如肥胖、代谢综合征，胰岛素抵抗，高血压，遗传，以及不良饮食和生活习惯（高热量饮食、锻炼减少、吸烟饮酒），但近年研究显示，可能还存在其它诱发糖尿病的致病因子，如高血清尿酸，炎症因子，以及维生素D缺乏等。因此，鉴定2型糖尿病发病的危险因素已成为目前亟待解决的问题。越来越多证据表明，高尿酸血症可增加2型糖尿病发病风险。尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，由黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤产生，主要在肝脏和小肠，经肾脏和胃肠道排出体外。黄嘌呤氧化酶催化尿酸产生的同时，也释放活性氧物质（过氧化氢和羟自由基），后者可促进氧化应激发生。尿酸在血清中溶解度低，浓度在6.8mg/dL时达到饱和，过之将析出尿酸盐结晶。尿酸盐结晶可在关节和肾脏沉积，诱发炎症反应，从而促进痛风关节炎，尿酸性肾结石和肾损害发生。目前研究表明，溶解的血清尿酸也可促进炎症因子释放，参与多种疾病发病机制。多项流行病学调查研究显示，高尿酸血症和高血压，心血管疾病，慢性肾脏病及2型糖尿病发病密切相关，甚至可增加心血管疾病死亡率和全因死亡率。另外，多项动物实验研究结果也支持高尿酸的致病作用，其机制可能是通过抑制一氧化氮（nitricoxidate，NO）生物利用度，诱导内皮功能受损的机制有关。由于胰岛素促进细胞摄取葡萄糖依赖于NO的作用，因此高尿酸引起的NO减少将影响这一过程，这样高尿酸血症有可能在介导胰岛素抵抗发生发展中起重要作用。此外，高血清尿酸还可诱导炎症，氧化应激，RAAS活化以及血管收缩等，这些均可能与疾病发生发展密切相关。高尿酸血症除了与糖尿病发病密切相关，还可能是促进糖尿病肾病进展的危险因子。血清尿酸过度饱和可形成尿酸盐结晶，若在肾脏集合管沉积将形成尿酸性肾结石，影响排尿功能导致肾功能受损；此外，沉积的尿酸盐结晶可诱发局部炎症介导肾组织损伤。目前研究显示[3]，独立于尿酸盐结晶的损伤作用，即使是可溶性的血尿酸也可通过其他途径导致肾脏损伤。多项流行病学调查研究[4-7]表明升高的血尿酸是慢性肾脏病发生和发展的独立危险因素，高尿酸可引起RAAS系统活化[3]以及高血压[8]发生，从而为高血尿酸是促进慢性肾脏病发病的因素提供了重要依据。尽管如此，另有部分研究得出不一致的结果，认为高尿酸血症与这些疾病没有相关性，甚至可能是负相关，对高血清尿酸的独立病因作用提出质疑，这可能源于多种原因：血清尿酸常与导致2型糖尿病的危险因素相关，如高尿酸血症在肥胖，代谢综合征，胰岛素抵抗以及高脂血症等状态下发生率更高，因此很难确定血清尿酸与糖尿病的独立病因关系；另外，血清尿酸与慢性肾脏病之间复杂的关系[9-10]：肾小球滤过率下降和利尿剂的使用均可能引起血清尿酸增高，从而混淆了尿酸与慢性肾脏病的因果关系。这样，血清尿酸被认为只是一个标志分子，而不是独立危险因子。本研究将从三个方面评估高尿酸与2型糖尿病及糖尿病肾病的病因关系：1）通过荟萃既往的前瞻性队列研究，评估是否在校正代谢综合征成分后，升高的血清尿酸仍是2型糖尿病发病的独立危险因素。2）荟萃高尿酸与糖尿病肾病关系的前瞻性队列研究，评估两者是否存在独立病因关系；3）临床收集2型糖尿病患者实验室数据，对血清尿酸与2型糖尿病及并发症关系进行相关性分析。参考文献