药物及其代谢产物的四极杆飞行时间串联质谱分析-quadrupole time-of-flight mass spectrometry analysis of drugs and their metabolites.docxVIP

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2018-06-03 发布于上海
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药物及其代谢产物的四极杆飞行时间串联质谱分析-quadrupole time-of-flight mass spectrometry analysis of drugs and their metabolites

目录目录 I摘要 IIIABSTRACT V第 1 章绪论 11.1 药物代谢 11.2 药物代谢产物分析研究模型 21.3 药物代谢产物的检测方法 41.4 液相色谱串联质谱在药物代谢产物分析中的应用 61.5 GABAB 受体变构调节剂 CGP7930 121.6 选题意义 12第 2 章探针底物的代谢模型研究 142.1 引言 142.2 实验仪器与试剂 142.2.1 仪器 142.2.2 试剂 142.3 实验部分 152.3.1 肝微粒体温孵实验 152.3.2 实验条件 162.4 结果与讨论 162.4.1 睾酮及其代谢产物结果分析 162.4.2 咪达唑仑代谢产物结果分析 182.5 本章小结 21 第 3 章 GABAB 受体变构剂 CGP7930 的代谢产物分析 22 3.1 引言 223.2 实验仪器与试剂 223.2.1 仪器 223.2.2 试剂 23图 3.1 GABAB 受体变构调节剂 CGP7930 的结构 233.3 实验部分 233.3.1 样品准备 233.3.2 仪器条件 243.4 结果与讨论 243.5 本章小结 29第 4 章 GPC 法纯化蛋白探索304.1 引言 304.2 实验仪器与试剂 304.2.1 仪器 304.2.2 试剂 304.3 实验部分 314.3.1 仪器条件 314.4 结果与讨论 314.4.1 FAK 的 ESI-MS 检测31HSA 纯化及 ESI-MS 检测32FAK 纯化及 ESI-MS 检测344.5 本章小结 37第 5 章全文总结 38参考文献 40致谢 50附录 A：在读期间发表的学术论文与研究成果51摘要药物的代谢产物分析是生命科学以及医学领域的热点研究内容之一，研究药物的代谢产物有助于候选药物的筛选，为新药开发提供思路，提高用药安全性，降低候选药物的淘汰率。近年来，四极杆串联飞行时间质谱（ Q-TOF-MS）以其高分辨率和强大的定性分析能力等优势逐渐成为研究药物代谢产物及代谢转化途径的强有力工具。该课题首先以睾酮和咪达唑仑为探针底物，建立肝微粒体体外代谢模型，采用高效液相色谱串联质谱法对睾酮和咪达唑仑及其代谢产物进行检测分析，并对色谱及质谱条件进行优化使探针底物及其代谢产物得到很好的分离，及获得药物及其主要代谢产物的质谱图，为初步鉴定代谢产物提供理论依据。依据色谱峰积分面积比可以计算药物的代谢率，从而对 CYP450同工酶活性做出评价。合理的利用特异性探针药物测定 CYP450同工酶的活性，不仅有助于确定药物的代谢特征，而且对新药的临床应用开发也有重大意义。GABAB 受体与很多神经系统疾病有关，如抑郁、焦虑、药物成瘾等，因此 GABAB受体被认为是一种最优秀、最有潜力的药物靶点。 CGP7930为 GABAB受体的正向变构调节剂，研究 CGP7930及其代谢产物有助于新药的开发及临床应用。课题在 CYP3A4探针药物的代谢模型实验基础上对梯度洗脱程序加以优化并应用于 CGP7930 的代谢产物分析中，实验结果表明优化后的梯度