抑癌蛋白ubiad1在内质网上定位信号的分析-analysis of localization signal of anti-cancer protein ubi ad1 on endoplasmic reticulum.docxVIP

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2018-06-04 发布于上海
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抑癌蛋白ubiad1在内质网上定位信号的分析-analysis of localization signal of anti-cancer protein ubi ad1 on endoplasmic reticulum

AbstractUBIAD1playscriticalrolesinphysiologyincludingvitaminKandCoQ10biosynthesisaswellaspathophysiologyincludingdyslipimedia-inducedSCD(Schnyder’scornealdystrophy),Parkinson’sdisease,cardiovasculardiseaseandmultiplehumancancers.SincethesubcellularlocalizationofUBIAD1variesindiffentcelltypes,characterizationoftheexactsubcellularlocalizationofUBIAD1isvitalforunderstandingthemolecularmechanismofUBIAD1inhumandisease.AsUBIAD1suppressesbladdercarcinoma,westudieditssubcellularlocalizationinbladdercarcinomacelllineT24.DuetothefactthatthefluorescentimagesofUBIAD1-EGFPinbothhumanbladdercarcinomacelllineT24andhumanembryonickidneycelllineHEK293aresimilar,HEK293wasemployedasacellmodeltostudythesubcellularlocalizationofUBIAD1inbladdercarcinomacells.Usingacombinationoffluorescentmicroscopy,immunohistochemistryandwesternblotanalysis,weshownthatUBIAD1accumulatesontheendoplasmicreticulum(ER)inbothT24andHEK293celllines.Site-directedmutagenesisshowedthattheLAYmotifonitsNterminusservesastheERretentionsignalforUBIAD1.Baseduponflowcytometryanalysis,itisshownthatmutationoftheERretentionsignal,LAYmotif,increasedtheUBIAD1-inducedapoptosisofT24cells,indicatingthatsubcellularlocalizationofUBIAD1onotherintracellularorganellesexceptERcontributestoitstumorsuppressantactivity.ThisstudypavesthewayforfurtherunderstandingthemolecularmechanismofUBIAD1inhumandiseases.Keywords:UBIAD1,subcellularlocalization,ERretentionsignal,tumorsuppressor目录摘要IAbstractII1绪论11.1UBIAD1研究现状11.2蛋白质在内质网上的驻留机制71.3本文的研究目的、意义及内容152材料和方法162.1实验材料162.2实验方法193实验结果304讨论425总结与展望44致谢46参考文献47附录1攻读学位期间发表的论文56附录2攻读学位期间的会议论文57附录3英文缩写词表581绪论UBIAD1研究现状2001年，McGarvey等人通过反转录方法（RT-PCR）首次发现并成功克隆得到一个全新的抑癌基因TERE1（transitionalepithelialresponsegene1，移行上皮反应基因）[1]。该研究团队采用荧光原位杂交（FluorescenceinsituHybridization，FISH）技术找到这一基因在人类染色体上的精确位置（1p36.11-36.33，介于两个微卫星标记D1S2667和D1S434之间的区域）[2]。TERE1基因又称UBIAD1，因其开放阅读框编码的蛋白含有UBiA类异戊烯转移酶结构域1（UbiAprenyltransferasedomaincontaining1）而得名[3]。UBIAD1与肿瘤的关系McGarvey等人在研究前列腺癌时发现UBIAD1在这些细胞系中的表达量大幅度下调，转录降低61%，同时该实验室发现UBIAD