吲哚美辛对人喉癌hep-2细胞系的作用研究-effect of indomethacin on human laryngeal cancer hep - 2 cell line.docxVIP

叭沈，一一一一，，讯，，一·侧，一，，’，，一，，一一一一一，，，，一前言，，。喉癌是最常见的头颈部恶性肿瘤之一在我国约，，占全身肿瘤的一占耳鼻咽喉癌的一近年来喉癌的发病率。，。呈日益增多的趋势目前其治疗方式主要为手术切除病灶辅助放疗缺乏行之。有效的化疗药物人们不断探索寻求新的肿瘤化学预防与治疗药物自’、年〔〕首次发现阿司匹林消炎痛等非踏体类抗炎药通过抑制环氧化酶，抑制了前列腺素合成后非幽体类抗炎药对肿瘤可能的预防作用引起。。了广泛关注近年来非路体类抗炎药等环氧化酶抑制剂在肿瘤中的应用成为研究，的热点并取得较大的进展、，，环氧化酶的作用与分类。环氧化酶是花生四烯酸，，，合成前列腺素过程中一个重要的限速酶与炎症的发生密切相关它在底物中加入个催化两步反应环氧合酶反应将游离的花生四烯酸合成，。不稳定的前列腺素前体过氧化酶反应获得两个电子还原成稳定的。前列腺素前体在各种组织特异性异构酶的作用下进一步合成不同功能的前列腺素、、、、等环氧化酶存在两种形式环。氧化酶一和环氧化酶一一，、、，吸由管家基因编码持续表达并以基本构成的形式普遍存在于血小，、、，，板内皮细胞胃肾平滑肌等大多数组织的核膜和微粒体片段中促使生理，，性的合成以维护组织细胞内环境稳定调节正常组织细胞的生理活动与。。炎症及肿瘤发生关系不明显在一般情况下一酶浓度保持稳定但在激素或，生长因子刺激下酶的浓度可增加倍一倍一，一，不同于结构酶砚是一种诱导型酶一般在正常组织中较少表达，，，，、在静息细胞内检测不到只有当细胞接受相应的刺激才开始合成得到高水平的、、、、、表达。一的表达可被细胞内外广泛的刺激所诱导刺激因素包括生长因子、、、、、细胞因子内毒素癌基因产物血清脂多糖促肿瘤剂以及人绒毛膜促性腺激素维甲酸内皮素突触活动高渗状态及一氧化氮。，。等各种刺激因素通过蛋白激酶或酪氨酸激酶介导的通路刺激一基因的。，转录糖皮质激素和一可抑制一的转录而对吐无影响、，，环氧化酶与肿瘤，。一，一在多种肿瘤细胞中表达增强临床统计资料显示肿瘤临床分期肿，瘤大小淋巴结转移数目与一表达相关参与了肿瘤的早期形成不，典型增生组织一表达阳性高于正常粘膜和增生性息肉〔而较腺瘤和癌为低，。，浸润癌则表达明显增高〔」在肿瘤转移的淋巴结亦见有一蛋白及，一高表达【，。肿瘤放疗后局部复发和远处转移者一表达高于无癌。者〔，动物实验也显示了一基因在癌的发生中的作用小鼠和小鼠模型用诱发，肠癌的一种模型均出现一表达增高敲掉一基因后的，，。小鼠繁殖的下一代肿瘤负荷显著降低〔，。一的作用也不，可忽视内皮细胞中砚的表达调节血管生成‘〕其过表达导致恶性转化〔的，环氧化酶在肿瘤发生发展过程中的具体机制尚不十分清楚可能具有多种途，，。、径体外转染一基因的细胞株在过度表达一的同时、、、连接蛋白、、、内皮素均明显上调〔〕促进肿瘤新生血管形，成还可通过对表皮生长因子受体的诱导使细胞对生长因子的敏感‘。，性增加〔提高凋亡抑制基因一的表达水平降低介导凋亡的转化生长因”，，。子型受体水平〔’来促进细胞增殖抵抗各种刺激诱导的细胞凋亡，同时介导细胞间粘附的钙粘蛋白活性的降低细胞与细胞外基质’，。蛋白的粘附能力的提高〔肿瘤细胞基质金属蛋白酶恻和尿激酶型纤溶酶，原激活物的表达上调等均增加了肿瘤细胞的侵袭力这种能力可被选择、、性一抑制剂一和非选择性一抑制剂叼噪美辛所逆转‘，。，一，，环氧化酶还增加了细胞对致癌因素的敏感性的高表达抑制，，细胞的活性抑制一受体和受体的表达使免疫监视功能下降免，，，疫细胞杀伤能力降低一具有过氧化物酶活性可使致癌剂发生氧化反应，从而导致致癌剂激活一延长细胞周期降低细胞周期蛋白水平细。，胞不能进入分裂期而持续增殖亦不发生凋亡易发生突变并使异常细胞生，存期延长更增加了发生二次突变的机率〔“〕、与，。自年保泰松应用于临床以来国际上首次提出非苗体抗炎药这，一概念与以往使用糖皮质激素类抗炎药相区别的发展十分，。迅速迄今已有多个品种与结构关系，、〔‘〕等用一射线衍射研究的三维结构发现它是一个在细胞膜上单，，向排列的二聚体酶每个单体是由端类表皮生长因子区膜结合激发区和端，酶催化区个独立的折叠单位组成整个空间形成一个长的疏水通道以使花生。四烯酸能够从膜上直接进入环氧化酶的活性部位是由一系列氨基酸残基包括，。和组成的抑制作用是通过对通道活性位点的立。’，体封闭实现的两种同工酶在疏水道间有单一氨基酸的差异【，这种差异造成了，一疏水通道较大某些抑制剂如苯磺酞胺类化合物可以接触到底物结合通道。旁的一个旁侧口袋而易与一结合注中相应位点更长的侧链在空间上阻。，碍了这种接触的发生，基于同工酶抑制类型的不同工分为非选择性抑制剂如叫噪美，，，，。辛高剂量阿司匹林选择性一抑制剂如低剂量阿司匹林选择性一，抑制剂如尼美舒利塞来昔布等酶学机理的研究，。，目前已知的主要通过三种机制抑制酶不