流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦的分解.pdfVIP

摘 要 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，它的季节性暴发对人类的公共健康 造成危害。近年来，高致病性禽流感在世界范围流行，造成了巨大的经济损失，并且 由于它可以侵染人类和极高的致死率引起了世界的广泛关注。 流感病毒是有包膜的负链lⅢA病毒，结构由里到外依次是核衣壳、包膜和刺突。 A型和B型流感病毒包膜上散柿着形态不一的两种蛋白刺突，分别是血凝素 (HemagglutiIlin，HA)和神经氨酸酶州eur锄“d嬲e，NA)。 NA可以水解宿主细胞表面糖蛋白神经氨酸，释放出成熟的流感病毒体，并防止 新生病毒体的聚集。NA具有抗原性，其抗体可以抑制新生流感病毒从宿主细胞内释 放。因此NA在流感病毒复制过程中的作用至关重要。 流感病毒变异快，疫苗的预防效果不理想。神经氨酸酶州A)抑制剂是近年来研制 成功的新型抗流感病毒药物，对于A、B型流感的治疗和预防都有很好的效果。目前 己经上市的有吸入剂Z锄锄i“r和口服剂o∞ltamivir。 SCi饥∞公司研发的流感病毒神经氨酸酶抑 扎那米韦(Z锄锄iⅥr)是澳大利亚Biota 制剂。由Gla)【o B型流感病毒导致的流行性感冒，是治疗高致病性禽流感的有效药物。扎那米韦是第 一个神经氨酸酶抑制剂类流感病毒治疗药，它的研制成功，被专家们认为是治疗流感 方面取得的较大进展。 扎那米韦的合成一般以Ⅳ-乙酰基．D．神经氨酸为起始原料，引入2，3．不饱和键及 4一胍基。主要的合成路线都经关键中间体7，8，9．三．D．乙酰基．Ⅳ．乙酰基．2，4．二脱氧．2， 3．脱氢_40【．叠氮基．D．神经氨酸甲酯。 本课题的研究是为了响应国家号召，打通扎那米韦的合成路线，制定工业化生产 的工艺路线，为我国预防和治疗禽流感储备重要的应急药物。同时提供重要的原料中 间体，为进一步研究出活性更好的流感病毒神经氨酸酶抑制荆奠定基础。 本文综述了近年来流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展，优选重组文献报道的 扎那米韦合成工艺路线，以Ⅳ．乙酰基．D．神经氨酸为起始原料，经酯化、酰化、环合、 用三甲基硅叠氮立体选择性引入4．叠氮基，得到关键中问体7，8，9．三．D．乙酰基．M乙 I I 酰基．2，4-二脱氧．2，3．脱氢．4仪．叠氮基-D．神经氨酸甲酯，再经还原、与1．脒基吡唑单 盐酸盐反应引入4-胍基后水解，共6步反应合成了目标产物扎那米韦，总收率15％， 较文献报道的最高收率(10％)提高了近50％。 本文在文献和专利的基础上对扎那米韦的合成工艺路线进行了改进和优化，减少 了反应步骤，简化了后处理操作，提高了收率，大幅度的降低了成本。同时，对扎那 米韦的合成工艺进行了详细考察，得出各步反应的影响因素及实验操作的控制方法。 本文所采用的工艺路线经中试放大得到进一步证实。整条路线无特殊试剂和苛刻 操作条件，无需硅胶柱色谱或制备型HPLC，重现性好，为工业放大奠定了扎实基础。 关键词：扎那米韦抗病毒药神经氨酸酶抑制剂合成 ABSTRACT IIlnue舵a infection锄d is锄acute他Spirat0巧咖t it彻nai璐a s鲥ousse嬲onal health concenl·specially，场gllly patllog∞icavi锄influem疆brealcs outin t11eworld area锄discharact舐zedforits in舭tiont0 h啪如锄dhiglI