药物生物等效性评价的生物利用度研究方法-四川食品药品监督管理.PPT

引言 生物药剂学（Biopharmaceutics） 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的科学。 药动学(pharmacokinetics)： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics)： 研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。 6.5 特殊人群的药动学研究 肾功能损害患者的药动学研究 进行肾脏功能对药物体内过程影响研究的受试者为肾功能受损的病人。 如药物和/或其活性代谢物的治疗指数小； 药物和/或其活性代谢物主要通过肾脏消除； 由于肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药动学特性； 以上几种情况下须通过调整剂量来保证这些患者用药的安全和有效时，需考虑在肾功能损害患者进行临床药动学研究 6.5 特殊人群的临床药动学研究 老年人的药动学研究 当拟治疗疾病是一种典型的老年病或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者时，需要进行老年人临床药动学研究，从而可根据其药动学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量或给药间隔。 老年人的临床药动学研究可选择老年健康志愿者或患者，酌情在四个阶段的临床试验期间进行。 6.5 特殊人群的临床药动学研究 儿科人群临床药动学研究 当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进行临床药动学研究。 根据所研究药物的特点、所治疗的疾病类型、安全性考虑，以及可选择的其他治疗的疗效和安全性等因素，本研究可在Ⅰ～Ⅳ期临床试验期间进行。受试者多为目标适应症的患儿。 由于在儿科人群多次取血比较困难，因此，可考虑使用群体药动学研究方法。 参考书目 蒋学华主编：《药物现代评价方法》，北京，人民卫生出版社，2008年； 蒋学华主编：《临床药动学》，北京，高等教育出版社，2007年； 梁文权主编：《生物药剂学与药物动力学》，北京，人民卫生出版社，2007年； 蒋新国主编： 《生物药剂学与药物动力学》，北京，高等教育出版社，2008年； …… 王凌、蒋学华四川大学华西药学院临床药学研究中心联系电话：028601、602e-mail:rebeccawang312@ jxh1013@163.com 谢 谢 * * * * 5.3 供试品的基本要求 临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。 应为中试或生产规模的产品。 申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物;也可以委托药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、SFDA规定的其他生物制品，应当由SFDA指定的药品检验所进行检验。 …… 申请人对临床研究用药物的质量负责。 5.4 参比制剂的选择 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经SFDA批准。 5.5 检测方法的选择与评价 ★方法首选色谱法 ★评价 ◎特异性（6个个体的空白、对照品/内标+空白、样品） ◎标准曲线与线性范围（ ≥6个点、包含全部样品浓度范围, r 0.99） ◎精密度（RSD≤15%、LLOQ附近≤20% , 低浓度选择在LLOQ 的3 倍以内，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定5 个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定3 个合格的分析批） ◎准确度： 方法回收率（85%～115%、 LLOQ附近80% ～120% ） 萃取回收率（一般要求＞50%） ◎定量下限（Lower Limit of quantitation， LLOQ ) LLOQ 应能满足测定3个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax 的1／10时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差(RSD)应小于20%。应至少由5 个标准样品测试结果证明。 5.5 检测方法的选择与评价 ◎样品稳定性 室温、冰冻、冻融、样品处理后,储备液的稳定性 ◎方法质量控制 每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。质控样品的RSD ＜15%; LLOQ附近RSD＜20%；最多允许1/3 的质控样品结果超过上述限度，但不能出现在同一浓度质控样品中。如质控样品测定结果不符合上述要求，则该分析批样品测试结果作废