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同型半胱氨酸临床研究进展 　　【关键词】 动脉粥样硬化；冠心病；脑血管病；同型半胱氨酸 　　文章编号：1003-1383(2007)02-0214-03 　　中图分类号：R 541.4文献标识码：A 　　同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫基的氨基酸，它由蛋氨酸去甲基化而来，是蛋氨酸分解过程中产生的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。近年来随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展，越来越多的研究证实，高Hcy血症不仅与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关，也是缺血性脑血管病的一个独立危险因素。Hcy的致病机制越来越受到重视，现将近年来有关研究进展综述如下。 　　 　　Hcy的来源及代谢途径 　　Hcy来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸循环中S-腺苷Hcy水解反应后的产物，同时又是胱硫醚B合成酶(CBS)合成胱硫醚的底物。血液中的总Hcy包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy三种形式，它们大部分以蛋白结合方式存在，小部分处于游离状态。正常情况下Hcy的代谢途径有3条：①再甲基化途径：Hcy被重新甲基化形成蛋氨酸。由N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，需要蛋氨酸合成酶参与，并以维生素B??12?作为辅酶，重新甲基化生成蛋氨酸。即Hcy+N5-甲基四氢叶酸→蛋氨酸+四氢叶酸，这一过程在任何组织中均可发生。而在肝脏中存在着另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱Hcy甲基转移酶催化合成下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸(此过程中并不需要维生素B12作为辅酶)。即Hcy+甜菜碱→蛋氨酸+二甲基甘氨酸，这一过程主要局限在肝脏内；②转硫化途径：此反应由CBS催化，以维生素B6作为辅酶，缩合成胱硫醚及水。即Hcy+丝氨酸→胱硫醚+H?2O。这一反应在生理条件下不可逆，利于Hcy的转运，生成的胱硫醚在γ-胱硫醚酶作用下裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸；③直接释放到细胞外液：这部分与血浆浓度密切相关。释放到细胞外Hcy的增加反映了其生成和代谢的紊乱。有研究表明［1］，蛋氨酸的浓度可以影响Hcy从细胞释放，在低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响；而高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。 　　 　　血浆Hcy测定及高Hcy血症 　　Hcy测定方法较多，主要有：放射免疫分析法、气相色谱-??谱分析法、化学发光免疫分析法、荧光偏振免疫分析法、酶联免疫分析法；目前应用较多且技术比较成熟的方法是高效液相色谱气相色谱质谱联用法。正常人血浆Hcy呈正偏态分布，关于其正常范围的确定尚不统一，目前比较公认的参考范围是5―15 μmol/L；而对于蛋氨酸负荷后Hcy水平尚无公认参考范围，Robinson等将蛋氨酸负荷4 h后血浆Hcy38 μmol/L定为异常。在正常人体内，Hcy的生成和代谢保持着平衡，高Hcy血症的产生可能涉及遗传、营养、疾病状态、药物等多方面因素作用；所谓高Hcy血症是指血浆中游离的与蛋白结合的Hcy和混合性二硫化物（包括Hcy和同型半胱氨酸巯基内脂），与蛋白结合的Hcy占总量的70%―80%，一般来说，正常人体Hcy含量很少并存在着地区差异性，且男性明显高于女性，Kang等将高Hcy血症分为：轻度15―30 μmol/L，中度30―100 μmol/L，重度100 μmol/L。 　　 　　影响血浆Hcy的相关因素 　　1.遗传因素 ①亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性，MTHFR基因突变已发现有十多种，最常见的为C677T点突变，有文献报道C667T点突变可引起Hcy升高，有促进血管损害的作用［2］。②CBS基因多态性：相关的报道尚不多，许海燕等认为T833C点突变会导致Hcy水平升高，是早发冠心病的重要遗传因素。Kruger等通过142例冠心病患者与102例健康对照的研究发现，CBS基因C699T和T1080C突变可降低Hcy水平，从而降低患冠心病危险［3］。有研究认为，CBS基因844ins68突变频率在心脑血管病患者和正常对照之间无明显差异［4］，其突变不会改变血浆Hcy浓度以及对饮食的反应性［5］，甚至有人还发现CBS844ins68杂合子蛋氨酸负荷后Hcy浓度显著相对较低［6］。③蛋氨酸合成酶基因多态性：Tsai等发现A2756G突变纯合子个体空腹的Hcy水平较低，并认为CBS844ins68突变与蛋氨酸合成酶A2756G突变没有相互作用［6］。 　　2.营养因素 ①VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们的水平与Hcy水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则Hcy升高。但对于VitB6缺乏是否引起空腹Hcy水平升高的观点尚不一致。Siri等认为，空腹Hcy与血浆VitB6及饮食VitB6水平显著负相关，但Miller等认为空腹Hcy不宜作为VitB