原癌基因fra-1在胃癌中的表达与意义-expression and significance of protooncogene fra - 1 in gastric cancer.docxVIP

前言胃癌（gastriccarcinoma）严重威胁着人类健康，是人类最常见的恶性肿瘤之一。在我国各种恶性肿瘤的发病率与死亡率中，胃癌位居前列，是最常见的消化道恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，年平均死亡率为25.53/10万[1]，据国内最新的调查资料显示，胃癌的病死率在各种恶性肿瘤病死率中仅次于肺癌、肝癌之后排在第3位[2]。近年来胃癌诊断和治疗水平虽然有了很大提高，胃癌根治术后五年生存率有明显提升，但是由于早期胃癌的检出率低，临床上多数病例确诊时已为中晚期，预后较差，五年生存率在全部胃癌病人中仅为20%[3]。因此对于其发病机制的研究，可能会使我们进一步了解胃癌发生、侵袭及转移的关键环节，从而为胃癌的早期诊断、治疗和判断预后以及胃癌治疗新靶点的发现提供理论基础。胃癌的发生是一个多步骤、多因素进行性发展的过程，在正常情况下，胃黏膜上皮细胞的增殖和凋亡之间保持动态平衡，这种平衡的维持有赖于癌基因、抑癌基因及一些生长因子的共同调控，这种平衡一旦被破坏，会使胃上皮细胞过度增殖而又不能启动凋亡信号，则可能逐渐进展为胃癌[4]。侵袭转移是恶性肿瘤最重要也是最本质的生物学特征，是许多恶性肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因。肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的生物学过程，这些过程涉及到许多基因表达的变化及一系列基因结构或\和功能异常。近年来，胃癌的分子遗传和分子病理学研究取得了一些进展，对基因的认识也越来越深入，人们认识到胃癌发生发展的原因可能与细胞内基因结构及表达异常有关，可能涉及到多种癌基因、抑癌基因等的异常[5-7]，认为胃癌的发生及进展是多因素、多步骤、多基因等参与的分子事件结果。随着分子生物学技术的迅猛发展，对原癌基因的研究也在不断深入。激活蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)是人类细胞中一种重要的核转录因子。AP-1信号通路的活化与细胞的癌变、增殖分化、凋亡等多种生物学效应有关,尤其在肿瘤细胞的运动迁移、细胞外基质的降解、肿瘤细胞的异常黏附以及转移灶新生血管生长等多个侵袭转移的环节中发挥重要的作用[8]。哺乳动物细胞中AP-1主要由Jun、Fos亚家族组成。Fos家族成员有c-Fos、FosB、Fra-1和Fra-2,它们与Jun家族成员c-Jun、JunB和JunD共同组成转录因子AP-1。研究表明AP-1能够调控的靶基因包括与细胞增生有关的细胞周期素D1、Rb、P16;与侵袭有关的基质金属蛋白酶(MMP)、MMP组织抑制剂(TIMP21)、尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)、纤溶酶原激活抑制剂(PAI21);与血管生成有关的血管内皮细胞生长因子(VEGF);与凋亡有关的BCL-2、BCL-XL、FasL;与转移有关的CD44、骨桥蛋白(osteopontin)、KAI21等[9]。而这些靶基因恰恰涉及了肿瘤形成中细胞转化增生、血管形成、侵袭及转移的过程。原癌基因Fra-1（Fosrelatedantigen-1）是1993年MatsuiM等人运用FosDNA探针与人的c-DNA文库杂交筛选发现的，定位于染色体11q13，编码长度为1.7kb的成熟mRNA，其表达的产物Fra-1蛋白由271个氨基酸组成，相对分子量29×103，是核转录因子AP-1家族中Fos亚家族的成员之一,通过亮氨酸拉链结构域与Jun蛋白形成异源二聚体,调控靶基因的转录。其在胚胎发育过程中,通过促进成骨细胞和破骨细胞的分化,影响骨基质蛋白的合成,参与骨形成[10]。由于Fra-1没有转录激活区，推测Fra-1与Jun蛋白形成异二聚体抑制AP-l的活性[11,12]。早期的研究也表明Fra-1与Jun蛋白形成的异二聚体抑制了c-Jun以及c-Fos所介导的AP-1的激活[13]。但近年来越来越多的研究发现Fra-1作为一种原癌基因编码的转录因子,在肿瘤的发生、侵袭、发展中起着重要的作用。事实上，原癌基因Fra-1在恶性肿瘤中的作用是有争议的，有研究报道通过对非恶性支气管细胞系(BEAS-2B)的研究提出Fra-1在肿瘤的发生中所起的作用是不充分的[14]，和宫颈癌前病变和正常组织相比较，Fra-1在侵袭性宫颈癌中表达下调，似乎有抗癌的作用[15]。在非小细胞肺癌中Fra-1表达比正常支气管粘膜细胞下调[16]。但是更多的近期实验研究和临床资料指出Fra-1在许多类型肿瘤的发生和进展中起到积极作用，比如乳腺[17,18]，食管[19]，甲状腺[20]，大肠[21]，皮肤[22]和卵巢[23,24]等等，并在部分恶性肿瘤以及转化的细胞系中均检测到Fra-1mRNA及蛋白水平的高表达。以上研究结果进一步证明了Fra-1在恶性肿瘤发生发展中的重要作用，但目前有关胃癌中Fra-1的研究国内外报道甚少，相关研究尚未深入，Fra-1在胃癌的发生和进