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LRRK2基因与帕金森病研究进展 　　作者简介:孟晓轲,女,1972年1月7日,主治医师,河南省确山县第一人民医院神经内科;李和平,男,1980年6月13日,医师,河南省郑州大学第二附属医院神经康复科09级研究生。?? 　　 　　【摘要】帕金森病是一种由于多种因素共同作用导致的神经变性疾病。关于遗传因素对帕金森病的发病作用已有100多年的研究,越来越多的研究证明遗传因素在帕金森病发病中的有着重要作用。近些年发现的LRRK2基因与家族性及散发性帕金森病关系密切,已经成为研究热点。本文主要对LRRK2基因及其与帕金森病研究进展进行综述。【关键词】LRRK2;基因;帕金森? 　　doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.430文章编号:1006-1959(2010)-09-2650-02 　　 　　早在1817年,英国医生James Park in son通过《An essay on the shaking palsy》首先报道了帕金森病??[1]?。关于帕金森病病因与发病机制,目前较为流行的假说有遗传、内外环境毒素接触、氧化应激、线粒体功能异常、免疫因素、细胞凋亡等。? 　　帕金森病已成为第二大常见神经退行性疾病,其临床特征是静止性震颤,肌肉强直,动作迟缓,同时伴有特殊姿势。主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性,残留胞体内发生特征性改变,出现“路易小体”,致使纹状体中的多巴胺水平下降,从而引起整个基底神经节环路功能改变。帕金森病的发病率随年龄增长而增加,10%-20%的患者有家族史。随着对帕金森病发病机制的研究,提示遗传因素在帕金森病发病中有着不容忽视的作用。现已发现与帕金森病明确有关的致病基因有7个,分别是a-synuclein、Parkin、NCH-L1、NURR1、DJ-1、PNK1和LRRK2基因。而LRRK2基因突变是常染色体显性遗传最常见的原因,并且最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用。? 　　1.LRRK2的结构和功能? 　　LRRK2高度保守,位于12号染色体p11.2-13.1,含有51个外显子,长约144kb,其遗传方式属于常染色体显性遗传,编码含2527个氨基酸,分子量为280kDa的蛋白,又称为dardarin蛋白或富亮氨酸重复序列激酶,属于表面膜蛋白家族。? 　　目前认为,LRRK2蛋白结构由ANK、LRR、ROC、COR、MAPKKK和WD-40七个功能域构成。其中,ANK、LRR和WD-40参与蛋白之间的相互作用,原核生物和真核生物中都发现有ANK,LRR重复序列可参与调解GTP酶和???白激酶的活性,WD-40是最为常见的重复序列;GTP可通过结合ROC结构域调控LRRK2蛋白激酶活性,其结构域的基因突变与帕金森病的发生密切相关:通常GTP酶在细胞信号转导和调控过程中是不可或缺的,而ROC结构域正是LRRK2蛋白的GTP酶活性区域,结合GTP后通过GTP酶进行分解,从而激活LRRK2蛋白的GTP酶活性,但是有别于MAPKKK的是LRRK2蛋白中的GTP酶活性可以独立存在,而其酪氨酸激酶的活性必须以GTP酶的活性为前提;MAPKKK结构域参与底物的磷酸化作用,是LRRK2蛋白的激酶活性区,最新研究发现二聚体的GTP类似物结合可以引起LRRK2发生自体磷酸化。LRRK2进行自身磷酸化的部位是位于激酶活性区域的2个残基。GTP酶和MAPKKK位于细胞信号传导的上游,提示LRRK2在帕金森病发病中的重要作用:C-末端的GTP酶域,即COR(对羧基的Ras终端),其所发挥的功能还不明确。已发现的几乎所有领域都可以确定其发生了点突变。这种蛋白质确切的生理作用未知,有可能通过多种方式参与多个功能结构域。? 　　2.LRRK2的细胞和组织分布? 　　从先前的研究可以看出,被认为是遗传性帕金森病的相关基因在脑组织均有广泛的分布。LRRK2基因在正常脑组织的分布如下:通过原位杂交等技术发现LRRK2在小鼠脑组织内广泛表达,但在不同的区域或神经核团表达显示出一些差异。在大脑皮质、海马、尾壳核、杏仁核区域表达量最高;在黑质、丘脑及下丘脑部分核团、小脑普肯野细胞层表达量中等。大脑皮质、尾壳核、黑质、小脑普肯野细胞等区域属于运动神经系统,而这些区域的LRRK2蛋白表达量较高,这正符合PD病人运动系统功能障碍的表现,提示LRRK2可能参与了调节运动神经系统的作用。细胞和组织内的细胞均可找到一个LRRK2可能发挥功能的特定的位置,对包括脑黑质多巴胺能神经元结构的研究表明,LRRK2可看做是一个胞浆蛋白,主要存在于细胞质,尤其是高尔基体,突触小泡,质膜,溶酶体和线粒体外膜等细胞膜相结构。还可以分布于神经细胞树突、轴突等部位??[2]?。最近的研究还表明,LRRK2能够与脂