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miRNA在宫颈癌中研究进展 　　【关键词】 miRNA； 宫颈癌； 研究进展 　　微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度为19～25个核苷酸的非编码小分子RNA。miRNA能够识别特定的目标mRNA，并在转录后通过促进mRNA的降解和（或）抑制翻译过程而发挥负调控基因表达作用。miRNA在生物进化过程中具有高度保守性、时序性和组织特异性，在细胞凋亡、脂肪代谢、神经元发育、细胞分化、激素分泌及肿瘤发生发展等多种生理和病理过程中发挥重要作用［1］。本文就近年来miRNA在宫颈癌方面的研究做一综述。 　　1 miRNA的分子生物学特征 　　miRNA是一类能参与基因转录后水平调控的非编码小分子单链RNA，通过与靶mRNA序列的3非翻译区或编码区以碱基互补配对的方式来执行对靶mRNA的转录翻译抑制的功能，从而对基因进行转录后的表达调控。miRNA普遍存在于真核生物中，而且数量可观，约占整个基因组基因总数2%左右，已成为最大的基因调控家族［2］。然而，对于数量巨大的miRNA成员来说，功能已经明确的miRNA分子却很少。miRNA具有以下特征：一是前体常形成分子内茎环结构，造成基因本身不具有开放阅读框架（open reading frame，ORF）；二是其5端有磷酸基团，3端为羟基，这一特点使它与大多数寡核苷酸和功能RNA的降解片段存在明显差别；三是多以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于内含子和（或）外显子或基因间隔区，通常一个miRNA可调节多个靶基因；四在各物种间还具有高度的进化保守性，同时还呈现出组织特异性或发育阶段性、miRNA基因簇生性以及簇生排列的基因协同表达性等表达特征，这些特征对miRNA调控功能的作用具有重要意义［3］。 　　2 miRNA的产生及作用机制 　　MicroRNAs在1993年首次被发现，是一类长度约19～25nt的非编码调控单链小分子RNA。大多数miRNA位于蛋白编码基因的内含子或非编码mRNA转录片段中，其余miRNA离转录区较远,如位于非编码miRNA基因的外显子中或成群聚集在其他miRNAs基因中［4］。细胞核内的编码miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下转录成初级miRNA（pri-miRNA），再被RNA聚合酶Ⅲ-Drosha-DGCR8复合体加工形成60～70个核苷酸的茎环miRNA前体（pre-miRNA）。随后被核质/细胞质转运蛋白Exportin-5所识???并与之结合转运至胞浆中。然后在RNA聚合酶Ⅲ的剪切下形成不完全互补的具有复式结构双链RNA，再在解旋酶（helicase）的作用下解链，其中一条链进入核蛋白复合体并参与形成RNA诱导的沉默复合体（miRNA-associated RNA-induced silencing complex，miRISC），从而发挥生物学作用［5］。miRNA指导miRISC下调基因表达可通过两种转录后机制实现：mRNA切割和翻译抑制。这两种机制的选择并非决定于其来源是miRNA还是siRNA（small interferin RNA），而取决于靶位点的识别。组成miRISC配对完全则切割mRNA，配对不完全则抑制翻译。miRISC形成后，miRNA通过与靶基因的3端互补配对，指导miRISC对靶基因mRNA进行切割或者翻译抑制。miRNA与靶序列互补配对程度高的可能进行切割，而程度低的可能抑制［6］。植物的miRNA与靶基因配对程度高，多数是进行mRNA切割；动物中miRNA与靶序列的配对性不好，多数进行翻译抑制［7］。 　　3 miRNA与宫颈癌 　　宫颈癌是全球女性最常见的妇科恶性肿瘤。流行病学和功能学已研究证实，人乳头瘤病毒（HPV）的感染与宫颈癌的发生密切相关，尤其最常见的是高危型HPV16,18。但最近的研究发现，许多miRNA的表达异常也在宫颈癌的发生发展过程中起着重要的作用，如miR-21，miR-143，miR-127，miR-218，miR-214，miR-200等［8］。 　　3.1 miR-21 miR-21又称为oncogenic miRNA，其基因位于染色体17q23.3，与蛋白编码基因VMP1（或TMEM49）相重叠。17q染色体区域的扩增与多种肿瘤的发生密切相关，包括神经胶质细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌及髓母细胞瘤等［9］。尽管目前在miR-21的基因位点扩增与肿瘤组织中高表达这两者之间没有确切的关系，但仍可预测miR-21表达调控可发生在转录水平或转录后水平或是两者同时发生［10］。HPV16与18的感染是宫颈癌发病的主要危险因子，并且常见的脆性位点是即HPV16在宫颈癌中最优先考虑的整合靶点，HPV整合进入宿主细胞基因组后可以导致遗传学与表观遗传学改变［11］。