新型心血管药物-血管严重素Ⅱ受体拮抗剂的研究.pdfVIP

山东大学硕士论文 摘要 r心血管系统疾病是严重危害人民生命和健康的常见病、多发 病，超引起人口死亡的主要原因之一。高血征病为最常见的心血 管疾病。据世界卫生组织(WHO)估计，约20％成人患有高血压。 且在确诊病人中，有75％未能得到有效治疗。 近年来，人们发现肾素一血管紧张素系统是调节血压、体液容 量和电解质的关键角色，它已成为寻找新型降血压药物的研究热 点。 抗高血压药物作用于肾素系统的一条有效、且富特异性的途 径是在受体上拮抗血管紧张索II。All受体是引起血管收缩的最后 一关控制系统，血管紧张素II是通过与其作用而引起血压升高的。 以它为靶心的药物，不影响其它生化过程，只起到降低血压的作 论上没有副作用，是降血压药物 用。所以AII受体拮抗剂药物理 中最先进的一类药物。0 )，化学名为2一丁基-4-氯一5一(羟 洛沙坦(10sart“，Dup一753 甲基)一卜[[2’一(IH-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑。 MerckPharmaceutical Dupont Company和Merck 联合开发，1995年在瑞典首次上市，之后陆续在英国、丹麦、意 大利、美国上市。该药是第一个口服有效的非肽类血管紧张素II 受体拮抗剂。q 自从洛沙坦的发现报道以后，在AII受体拮抗剂的开发方面十 分活跃。我们根据药物与受体结合原理，以洛沙坦A为先导，以 2一丁基一4一氯一5一咪唑甲醛为核心，设计了两个系列洛沙坦衍生物 B和C，B、C两个系列化合物与洛沙坦不同之处在于用含N—O 键的异曝唑、二氢异嗯唑环代替了洛沙坦的Q苯环，由于N和0 山东大学硕士论文 上的三对孤电子对，使a环所处部位具有亲核性，以配位键与受 体结合，使抗体作用更加明显。 f本研究室的以前的工作取得了较大的进展，合成了系列新型 化合物B和c，通过1硎MR及Ms分析确定了其结构，发现了高活 性的化合物。本论文旨在探索一条新的、更能适合工业化的合成 路线，以提高合成中的区域选择性和产率，使合成过程更容易控 制，为本系列化合物的工业化生产打下的良好的基础。为开发新 药创造条件。 本论文通过以下的合成路线合成了B类化合物8个。通过1H删R 测定了其结构。达到了预期的目的。 x∞洲取Br2 x仃洲一一NC$Et，N x锄卧 =§飞CIcHo 6x 吠? 山东大学硕士论文 ———————————————————————————————一 。? ／＼／^≮pc” N ～≮㈤x．．旷一--CH2Br 固定三元环结构的Losartan衍生物的合成路线 一、、7-√ 关键词：洛沙坦All抗体抗高血压药物 山东大学硕士论文 第一章 前 言 一、抗高血压药物的类型和进展 ，， 心血管系统疾病是严重危害人民生命和健康的常见病、多发 病，是引起人口死亡的主要原因之一。据我国首次人1：3死亡原因 的统计研究结果显示，心血管疾病居第一位，脑血管疾病居第二 位。因此，开发研究疗效确切、副作用小和使用方便的心血管疾 病的防治药物仍是当今