具有立体异构特征叶绿素类二氢卟吩衍生物合成-synthesis of chlorophyll chlorin derivative with stereoisomeric characteristics.docxVIP

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  • 2018-08-14 发布于上海
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具有立体异构特征叶绿素类二氢卟吩衍生物合成-synthesis of chlorophyll chlorin derivative with stereoisomeric characteristics

版权声明任何收存和保管本论文各种版本的单位和个人,未经本论文作者同意,不 得将本论文转借他人,亦不得随意复制、抄录、拍照或以任何方式传播。否则, 引起有碍作者著作权之问题,将可能承担法律责任。第一部分 进展与综述1引 言1.1 光动力疗法的基本概念光动力疗法(又称 PDT,即英文 Photodynamic therapy 缩写)是一个通过光动力作用对 各种癌症治疗的相对新模式。其基本运作过程是利用光敏剂和光的共同作用而形成细胞毒 素,作用于病变细胞(癌细胞)或者其他病变组织的一种治疗方法。当健康和病变组织上集 聚到合适浓度的药物时,人为调节的特定波长的光对相应的组织区域进行照射,光激发 PDT 药物(一般是具有光敏活性的化合物)引发光毒效应。实施光毒作用要使得病变组织达到必 要的光毒作用所需要的光强度,快速导致病变组织死亡,同时保持周边的健康组织免于伤害, 从而得到满意的治疗效果。在所有的大环化合物中,卟啉与其相关的四氢吡咯化合物被广泛地应用于光动力治疗。 事实上,这些多功能的大环分子在一个方面或另一方面几乎已经影响到化学领域的所有学 科。近年来,正在努力发展在 700-800nm 范围内具有长波长吸收的四氢卟啉类叶绿素和菌绿 素化合物作为新型 PDT 光敏剂,已经成为光动力疗法研究中的研究热点。PDT 是一个通过光动力作用对各种癌症治疗相对的新型模式[1]。所谓“光动力”是用来表 述生物学的感光反应与发生在摄影胶片的感光乳剂物理化学过程的区别。在 1900 年由 Raab 第一次报道了通过光引发的组织化学致敏作用的现象[2]。然而,直到 1980 年血卟啉(血卟 啉衍生物)才被纯化并且发现和分离出有效成分[1,3]。由 Dougherty 等人[4]和其他研究小组进 一步证明了这些有效成分为血卟啉的二聚物和更高低聚物的混合物,在这些混合物当中,其 卟啉单体是由醚,酯或者碳碳键相连而成。此后,在世界范围内重新唤起人们对光动力疗法 的研究热情。就目前而言,包括美国,加拿大,德国和日本在内的许多国家的卫生机构已经 批准使用光敏剂用于各种类型的癌症治疗[1]。光动力治疗作为一种具有广阔应用前景的的癌症治疗方式已经成为共识。有效的 PDT 治疗过程必须具备三个必要的元素:即光敏剂,光,和氧气。 随着对光的吸收[3],通过一 个短暂的激发单线态(S1, ~10-6 s)使得光敏剂从基态单线态(S0)转换成电子激发三线态(T1,~10-2 s),激发的三线态经历两种反应,如图所示(Figure.1)。首先,它可以通过生物基底 物参与电子转移过程来形成自由基和自由基离子,这些自由基和自由基离子经与氧气的相互 作用,可以生成氧化产品如超氧离子(I 型反应)。Figure 1 或者它也可以经历光化学过程,又称为 II 型反应,这将导致稳定的三重氧转换(3O2)成短 暂的但高活性单线态氧(1O2)作为期望的细胞毒性剂。一个最外层电子的反向旋转产生了 单线态氧。对于基态氧,最高的两个电子能源分别存在于最外面的反键轨道具有相同自旋 [26]:(σ2p)2(π2px)2 (π2py)2(π2px*)1(π2py*)1;而在单线态氧,能量最高的两个电子存在于在同一个反 键轨道自旋相反:(π2p)2(π2px)2(π2py)2(π2px*)2 这就是为什么是单线态氧反应比基态氧要活泼的原 因。在大多数有机溶剂,其单线态氧的寿命是 10 至 100μs,这就限制这种球形的直径位 10nm 活性质点的活动范围和能力。在水中,1O2 的寿命减少到大约 1-3μs,因为单线态氧的激发态 的能量几乎等于水分子中氧氢键(O-H)的拉伸能量,水分子拉伸和振动的运动很容易以热 消散[4]。然而,1O2 的寿命在从 100 ns 的脂质膜到 250ns 细胞质内之间区域的单元体系中大 为缩短。因此,1O2 的扩散范围估计被限制在大约 45nm 的细胞介质中[5]。由于人体细胞直径范围大约从 10 到 100 μm,他们的扩散不能超过单个细胞长度。因此,1O2 的所形成的位置决定了可以进入并攻击哪种亚细胞结构。单线态氧是一个功能强劲又缺乏选择性的氧化剂,可以与多种生物分子发生反应。所以,人们普遍认为单线态氧是细胞损伤的关键因素[3]。1.2 光敏剂的光穿透强度如上述讨论中,在细胞质中单线态氧的扩散范围被预测限制在 45nm[6,7],所以光线的组 织穿透深度对光动力治疗是非常重要的因素,组织的增加和吸收波长的减少都将影响光的吸 收和分散[3]。组织吸收成分包括核酸[8]、氨基酸、血红蛋白和黑色素等等,对于核酸和氨基 酸,它们的吸收波长通常从 250nm-300nm 之间,所以它们对于波长大于 600nm 光的吸收作 用很小。大多数组织的吸收本质是由血红蛋白控制的。血红蛋白在

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