支气管镜介入治疗用抗结核药物缓释剂的分析-analysis of antituberculosis drug slow-release agent for bronchoscopic interventional therapy.docx

中文摘要中文摘要耐药结核病的产生给结核病的治疗带来了新的难题，使常规的治疗手段很难达到 满意的治疗效果。支气管镜介入治疗是一种可直视病灶局部的靶向治疗方式，其投递 药物多为口服或静脉真溶液药物或凝胶药物，虽然靶向性强、药物剂量控制准确,但是 药物的缓释效果差，肺内的呼吸挤压还会阻碍凝胶药物向远端注入，影响治疗效果。 因此本课题选择水溶性药物环丙沙星作为研究对象，开发其缓释微粒，作为支气管镜 介入治疗用专属药物。本研究以壳聚糖作为药物载体，环丙沙星作为研究药物，应用乳化交联法制备环 丙沙星壳聚糖微球，并对其粒径、粒径分布、载药量、包封率、通透性、降解度、肺 部滞留性，缓释性，安全性等方面进行评价，进而评估其经支气管镜介入给药的可行 性，以期达到抗结核药物环丙沙星肺部缓慢持续释放，减少给药次数，提高患者顺应 性的目的。第一部分：环丙沙星壳聚糖微球的制备及体外释放初步研究 制备支气管镜介入治疗用环丙沙星缓释微球，并通过考察环丙沙星壳聚糖微球多种影响因素，并对其表征及理化性质进行评价，筛选出适合支气管镜介入治疗用处方 工艺。以戊二醛作为交联剂，采用乳化交联法制备环丙沙星壳聚糖缓释微球，正交实 验设计筛选处方工艺，并应用扫描电镜、激光粒度仪、UV 等检测手段对其形态、粒 径、载药量、包封率及恒温条件下体外释放度等指标进行测定。制备的环丙沙星壳聚 糖微球球型完整，球体光滑，粒度分布均匀符合正态性分布，80%以上的微球粒径大 小 120-160μm，平均粒径（142.31±7.85）μm，平均载药量（14.20±0.61）%，平均包 封率（56.43±1.31）%。该微球能顺利通过 7 号针头，可经支气管镜介入导管顺畅注 射。在恒温条件下，壳聚糖微球缓释时间可达到 48h，较明显的延缓了水溶性药物的 释放时间。第二部分：环丙沙星壳聚糖多重交联微球的制备及体外评价 为了更有效的延缓环丙沙星药物的释放时间，选取非离子型表面活性剂乙基纤维I中文摘要素作为辅料，制备环丙沙星壳聚糖-乙基纤维素多重交联微球。采用乳化交联法制备多重交联微球，以体外释放度作为主要参考指标，通过正交实验结果优化处方，综合 考察该处方工艺制备的多重交联微球，对其体外释放度、体外降解度等情况进行评价。 对处方条件下制备的壳聚糖缓释微球的形态、粒径分布、Zeta 电位等指标进行检测， 评定该多重交联微球的表征。制备 3 批壳聚糖载药微球，呈肉眼颗粒状，光镜观察球 型圆整，黏连较少，电镜观察球体表面光滑，但存在少量褶皱；粒度分布均匀，平均 粒径（142.31±7.85）μm，平均 Zeta 电位值为（51.68±2.3）mV；在恒温条件下，多重 交联微球缓释时间可达到 144h，较普通壳聚糖微球表现出更出色的缓释效果，更加明 显的延缓了水溶性药物的释放时间，为接下来的体内实验提供了研究依据，更进一步 的达到了支气管镜介入给药后靶向缓释的研究目的。第三部分：缓释系统体内生物相容性及安全性的初步研究 综合考察该处方工艺制备的载药微球，需对其药效学、药动学及毒理学指标进行评价。通过兔肺内注入载药微球，考察 2 周内不同组别兔体温、进食、活动性等方面 的变化，发现兔没有表现出明显的热源反应及表观生理性变化，较空白组无显著性差 异；通过兔肺内注射自制的载药微球，考察其肺局部组织病理学变化及肺内滞留性， 研究发现载药微球表现出很好的肺内滞留性，虽然体内降解实验中，28 天载药微球未 见完全降解，但兔呼吸正常，肺内支气管粘膜各层结构清晰可见，形态正常，肺泡结 构完整，无间隙红细胞增多、肺泡间隔增厚等病理学改变。该方法制备的载药微球具 有较出色的生物相容性及体内安全性，具有进一步开发支气管镜介入用专属缓释药物 的可行性和必要性。关键词 支气管镜 肺结核 微球 环丙沙星 壳聚糖II英文摘要AbstractEmergence of multidrug reistance tuberculosis has brought new challenges, conventional treatments are difficult to achieve satisfactory therapeutic effect. Bronchoscopic interventional therapy is a targeted therapy, which delivers the oral or intravenous true solution of drugs to the lesion site. It has the advantage of accurate targeting and drug dose control, but the sustained release is not good, m