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阿司匹林抵抗产生机制与防治策略 　　［摘要］ 阿司匹林是有效的抗血小板聚集药，在心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防中具有重要价值，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生[1]。然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异，临床上口服常规剂量（75～325mg/d）的患者中，有部分患者无明显疗效，不能有效抑制血小板的活性，仍发生血栓栓塞事件，这种现象被称为阿司匹林抵抗，其在人群中的发生率约为8%～45%[2]。 　　［关键词］ 阿司匹林 　　阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）是指规律服用适当阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象[3]。阿司匹林抵抗具有三方面的意义：第一、阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症；第二、不能使出血时间延长；第三、不能在体外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷的形成。阿司匹林抵抗可诱导不良心脑血管疾病事件，因此对阿司匹林抵抗者应高度重视。 　　1.阿司匹林抵抗产生的可能机制 　　（1）阿司匹林治疗受试者中较低的依从性：不依从的界限尚不清楚。根据对尿中水杨酸盐代谢产物的分析，据估计大约有10%冠心病患者未按照处方服用阿司匹林，服药依从性差很可能是阿司匹林抵抗最主要的原因之一[4]。 　　（2）剂量不足或吸收较差，尤其是服用阿司匹林肠衣片剂的患者。 　　（3）多种疾病共存状态：吸烟能够显著减弱阿司匹林对血小板聚集的抑制作用。高胆固醇血症（总胆固醇超过6.5mmol/L）已被证实会伴有对300mg阿司匹林的反应降低。总胆固醇越高，阿司匹林的预防效果就越低，该结论已在医生健康研究和血栓形成预防研究中被证实。 　　（4）当血小板更新加速时，在新形成的及不受药物作用的血小板上环加氧酶（COX）-1/COX-2的表达短暂性地增加。[5] 　　（5）同时规律地服用其他非类固醇类抗炎药（NSAIDs）尤其是布洛芬能够干扰血小板中阿司匹林介导的COX-1抑制作用 　　（6）血小板与单核细胞或内皮细胞间的相互作用能够给血小板提供PGH，使之能够自己合成TXA2。 　　（7）基因突变影响了包括COX-1、COX-2或TXA2合酶等酶??活性。[6] 　　2.如何正确看待阿司匹林抵抗 　　阿司匹林作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防治，拥有大量循证医学的证据，且价格低廉，小剂量服用副作用较小，特别适合长期服用。但是，随着阿司匹林抵抗的出现，我们必须认识并注意以下几个问题：（1）血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，本身就是不现实的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异、药物间的相互作用以及吸烟等诸多因素的影响，所以不可避免地导致临床上AR的存在；（2）已经服用阿司匹林预防心脑血管疾病的人群，不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血小板功能，密切观察临床症状，警惕AR的存在。 　　3.阿司匹林抵抗的防治策略 　　阿司匹林抵抗的发生率相对较高，多存在于缺血性心脑血管疾病二级预防病例中，如不及时发现并加以治疗，则很有可能酿成恶果。对于已经出现AR的人群，应联合其他抗血小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物也存在着类似AR的现象，如氯吡格雷抵抗。在防治缺血性血管病事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化方面也更加有效。另外，在处理阿司匹林抵抗方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、性别、体重指数、手术、血红蛋白水平、高脂血症、精神紧张、吸烟、冠心病、非类固醇类抗炎药（如布洛芬等）、应激及阿司匹林的剂量等有关[7]。对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上给药，或间断给予大剂量阿司匹林用药，也可选用血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷，以减少阿司匹林抵抗现象，并发挥抗血小板效应。 　　4.展望 　　对于阿司匹林抵抗，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究阿司匹林抵抗及临床防治阿司匹林抵抗时，应在考虑其复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别地辨证地对待这种现象，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据挟杂危险因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生的机理，相应地揭示其可能的群体