心肌肥厚的相关研究近况PPT.pptVIP

心肌肥厚基础与临床 青岛大学医学院附属医院 资料背景 随着人们饮食结构的改变，心血管疾病的发病率呈现逐年上升的趋势，以冠心病、重度心力衰竭为代表的心血管疾病已经成为致死的主要原因 现有研究已经公认： 心肌肥厚是心衰的前期病变．是心衰、脑卒中、冠心病、猝死等的独立危险因素。 病理性心肌肥厚能够导致心功能受损，是心力衰竭及心源性猝死的主要预测因子 。 定义、分类、病理表现 心肌肥厚的刺激因素 实验方法及评判指标 心肌肥厚机制的相关研究 心肌 肥厚 定义 心肌肥厚是心脏对压力、容量超负荷等应激反应的一种长期、慢性的代偿机制，是由多种神经体液因素介导，体内多种细胞信息传导途径及基因表达参与调节的复杂病理生理过程。 通常所说的心肌肥厚指病理性心肌重构(remodeling)。 分类 结构性重构 功能性重构 电生理重构 生化重构 病理表现？ 细胞学水平 心肌细胞的功能异常（如收缩蛋白等），数量减少（如凋亡、自噬），细胞外间质改变。 形态学水平 心肌细胞蛋白合成增加，神经体液因素刺激体积增大、直径增宽或长度增加；心肌肌节数量增多、纤维组织增生。 那么什么因素可以诱发心肌肥厚呢？ 心肌肥厚的刺激因素 机械牵张 压力负荷 缺血、缺氧 机械牵张是心肌肥厚最重要的始动 因素，它可以从心肌细胞、局部心 肌和整体心肌水平激活其基因 表达。机械牵张引起一些活性肽， 及其他生长因子等的合成和释放， 并且在转录水平调节一些即刻 早期反应基因的表达，能直接 诱导心肌蛋白质合成，使心肌 细胞体积增大。 压力负荷可以通过儿茶酚胺诱导 心肌肥厚，也可以通过增加局部 神经体液因子或通过跨膜的细胞 外基质受体将刺激信号导入细胞 内激活心肌肥厚相关信号通导致 心肌肥厚。 缺血、缺氧、一氧化氮(NO) 缺乏及各种炎症因子均可导致 心肌细胞的应激反应，从而 产生心肌肥厚。 临床诊断依据 形态学依据 分子机制 大体形态学 微观形态学 生化标记物 实验方法———构建心肌肥厚动物模型 压力超负荷法 容量负荷法 心肌梗死导致心肌肥厚 激素诱导法 主动脉缩窄法 自发性高血压大鼠 肾型高血压大鼠 动静脉造瘘法 DOCA盐敏感性高血压大鼠 诱导肺动脉高压致右心室肥厚 压力超负荷法——主动脉缩窄法 依据部位不同缩窄主动脉分为胸主动脉缩窄和腹主动脉缩窄 胸主动脉缩窄 由于要打开胸腔，需要准备动物呼吸机。胸主动脉缩窄法缩窄的部位可选择在升主动脉、主动脉弓。 腹主动脉法缩窄 王彦珍等对该方法进行了优化，相比传统切口手术创伤小，不易造成腹腔感染等，存活率达l00％。 王彦珍，孙胜．蔡莉蓉。等．大鼠腹主动脉狭窄高血压心肌肥厚模型的优化【J】．军医进修学院学报．2004．25(3)：231． 压力超负荷法——主动脉缩窄法 该方法具有动物死亡率低、模型成功率高、可重复性好以及大鼠的心肌肥厚形成时间短等特点。是目前应用最广泛的制作心肌肥厚动物模型的方法。 动物模型构建成功后，有什么评定指标可以证实心肌肥厚模型构建成功呢？ 实验方法——评定指标 心肌组织总RNA的提取 RNA鉴定和定量 形态学依据 大体形态学 微观形态学 大鼠心脏超声检查 左心室质量指数(Left ventricular mass indexLVMI) 左心室心肌细胞超微结构 生化标记物 统计学分析 实验方法————分组处理 假手术组 心肌肥厚模型组 药物干预组 心肌肥厚机制的相关研究 Jak-STAT信号通路 低分子GTPases(Ras、RhoA和Racl) PKC信号通路 G蛋白家族G MAPK信号通路 Ca2+及其依赖的信号通路 wnt信号通路 AMPK miRNA 什么是miRNA miRNAs是近年来发现的一组高度保守的小的非编码RNA，大小约18～25个核苷酸，能在转录后调节基因表达。 绝大多数miRNAs基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下形成较长的茎环结构，称为初级miRNAs(primary miRNAs，pri—miRNAs) pri—miRNAs在Drosha—DGCR8复合物的作用下形成长度约60～70个核苷酸的发夹状RNA，称为前体miRNAs(precursor m iRNAs，pre—miRNAs)。 miRNA的主要调控方式 miRNAs复合体在解螺旋酶的作用下分离，其中一条链装配人RNA诱导的沉默复合体(RNA—induced silencing complex，RISC)，与靶mRNA的3’非翻译区(3 UTR)结合到位于胞浆的P body(processing body)中，通过抑制转录或降解mRNA来下调特定mRNA的蛋白表达 ：如果miRNAs与靶mRNA匹配完全，则该复合体降解靶mRNA；若两者序列部分匹配，尤其是miRNAs的5’端2