恶性肿瘤的发病机制PPT课件.pptVIP

（一）细胞内信号分子 小分子第二信使 ：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等 酶：蛋白激酶（丝/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶） 催化第二信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等） 调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白 （二）受体介导的细胞内信号转导方式 细胞内受体通过分子迁移传送信号 细胞外受体介导的信号转导 离子通道受体将化学信号转化为电信号、G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相作用传递信号 （一）肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离 肿瘤内部微血管网的形成 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 血管形成素 成纤维细胞生长因子（FGF) 白细胞介素-8(IL-8) 内皮细胞生长因子（PD-ECGF) 2. 瘤细胞间粘附力降低 肿瘤细胞的桥粒、半桥粒和间隙连接数量减少 细胞内的钙含量减少 瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大 细胞表面粘附分子缺失 内皮细胞迁移 官腔结构 微血管网 （二）肿瘤细胞侵袭周围组织 五类因子参与肿瘤细胞的侵袭过程： 运动因子：分裂素 粘附分子：整合素、钙粘连素、免疫球蛋白和选择素组成 趋化因子：纤维结合素、玻璃体结合蛋白、IV型胶原和弹 性蛋白 胞外基质降解霉：基质金属蛋白酶（MMP)、胞浆酶、尿激酶纤维蛋白溶霉原激活因子（uPA)和组织蛋白酶 血管形成因子：血管形成是肿瘤侵袭的必要条件之一 （三）肿瘤细胞侵入血管或淋巴管 肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长所必需。 宿主毛细血管网进入肿瘤组织。 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果 （四）循环肿瘤细胞 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环； 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏。 （五）肿瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁 肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。 微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。 影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素 （五）转移瘤的形成 侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。 四、肿瘤转移的基本模型 （一）线性转移模型（linear progression model） 肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。 （二）平行散播模型（parallel progression model） 肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。 乳腺癌线性转移模型 乳腺癌平行转移模型 乳腺癌平行转移模型 * 研究从1895年Warthin发现该家系腺癌发病率高开始的.以后经过Henser,Lynch等人连续调查,到1976年,这一家系的10个支系已有842名后代,有95例癌患者,共发生113个癌,其中13人为多发性,48人患结肠癌,18人患子宫内膜腺癌;19人癌发生于40岁之前,72人的双亲之一也是患者,男女患者比例47:48,符合常染色体显性遗传特点 . * * 在肿瘤的局部转移过程中，侵袭性肿瘤细胞会从原发灶处脱离下来并向别处播散。在肿瘤的发展过程当中，肿瘤细胞的恶性程度会变得越来越高，直至最终广泛转移致患者死亡。对于原发灶乳腺癌细胞来说，倍增时间式157天，而第一转移灶细胞的倍增时间是30天（术后发现转移灶的平均时间是30个月），到了第二转移灶细胞倍增时间急剧缩短到1天，而最终杀死病人的肿瘤细胞的倍增时间连1天都不到。 * 在平行转移模型里，肿瘤细胞早期，即原发灶大小还介于1~4毫米之间时就已经发生转移了。位于不同器官的转移灶都是同时形成并一同发展的，这些转移灶细胞的TVDT时间是6年，而原发灶细胞的TVDT时间却是12年，这说明转移灶细胞的生长速度要比原发灶细胞快1倍。在颅内，局部的微环境因子可能会影响转移灶细胞的生长。在确诊肿瘤时从原发灶或转移灶播散出来的肿瘤细胞不会导致患者死亡（因为它们还需要很多时间才能形成新的病灶），也不会长大形成新的病灶； * 在平行转移模型中，患者被确诊之前，体内就已经出现了好几拨肿瘤细胞播散事件，这些细胞会在不同的器官以不同的速度同时生长。原发灶肿瘤细胞分泌的因子可能能够刺激肿瘤细胞克隆性增殖，这可能能够解释原发灶大小与转移灶大小之间的关