脂肪因子介导炎症和胰岛素抵抗关系.docVIP

脂肪因子介导炎症和胰岛素抵抗关系 　　胰岛素抵抗(IR)是一种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎性因子.免疫系统及脂肪组织所共同参与。Hotamisligil等[1]在1993年第一次将肥胖定义为由不同炎性介质所介导的低水平的系统性炎症，从而揭示了由脂肪因子介导的炎症也是导致胰岛素抵抗疾病的关键因素之一。 　　胰岛素抵抗 　　Reaven在1988年提出了胰岛素抵抗的概念：正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，表现为胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，例如肌肉.脂肪组织对葡萄糖的利用障碍，肝糖原的输出增多。 　　炎性因子和胰岛素抵抗 　　TNF-α：Hotamisligil在1993年发现的第一个存在于炎症和肥胖之间的相关性炎性因子，它在肥胖老鼠模型的脂肪组织内大量表达。当肥胖老鼠缺失功能性的TNF-α或TNF受体可以改善胰岛素敏感性。而TNF-α导致胰岛素抵抗的主要在三个方面：①TNF-α可能会直接下调Glut4的基因表达[2]；②TNF-α可以影响胰岛素信号的近端分子，增加IRS-1丝氨酸残基上的磷酸化作用，使得具有多功能的“船坞蛋白”转化为胰岛素受体酪氨酸激酶的阻滞剂，继而阻断胰岛素信号的下游区；③在脂肪组织中，TNF-α可降低FFA转运子的表达以及增加leptin的合成。在肥胖和感染时，TNF-α减少从循环血摄取FFA，导致高脂血症。 　　IL-6：脂肪和肌肉组织是IL-6重要的来源地。在正常状态下，脂肪组织提供10%～35%的IL-6，当存在肥胖时，这个比例还将增加。这表明了在肥胖时，脂肪组织是增加的循环IL-6的主要来源。而来源于脂肪组织和肌肉组织的IL-6最主要的靶器官是肝脏。在鼠肝细胞和人肝癌细胞如HepG2，IL-6可以阻断胰岛素受体信号的转导和胰岛素的活性，以及减少IRS-1酪氨酸的磷酸化。同时，IL-6阻断胰岛素信号下游区的片段，特别是糖原的合成。在脂肪细胞和肝细胞，IL-6可通过上调SOCS蛋白的表达而导致胰岛素抵抗[3]。 　　Leptin(瘦素)：Leptin属于ob基因，主要由脂肪细胞分泌，同时也可在其他组织中呈现低度表达，如胃上皮和胎盘。Leptin的分泌和循环水平直接由BMI或是脂肪细胞数量所决定。Leptin的受体存在于下丘脑和外周组织，共有5种亚型，而起主要作用的是Ob-Rb???Leptin通过与受体结合，激活下丘脑旁路，即激活JAK-STATs旁路，发挥生物学效应。在肥胖状态下，低浓度或是正常水平的leptin，意味着leptin的产出减少，就类似于1型和2型糖尿病时胰岛素的生物学效应一样，因此出现高瘦素血症和瘦素抵抗。瘦素抵抗被证实在胰腺β细胞里，可以下调脂肪细胞-胰岛素轴的效应。高胰岛素血症促进脂肪生成，导致机体分泌更多的胰岛素。而其他的炎性因子例如TNF-α.IL-6等也参与leptin在脂肪组织和循环血中的表达。 　　其他由脂肪细胞分泌的因子，如adiponectin.resistin.visfatin.omentin.vaspin.rbp-4在炎症和胰岛素抵抗中也发挥着重要的作用。 　　炎症通路和胰岛素抵抗 　　JNK：JNK属于MAPK家族产物，具有3种亚型的丝/苏氨酸激酶，包括JNK-1.JNK-2以及JNK-3。JNK-1和JNK-2在大量组织中表达如肝脏.脂肪和肌肉等，而JNK-3只在中枢神经系统中表达。研究表明，JNK和胰岛素抵抗存在着密切的关系。肥胖时，JNK的水平增加，导致IRS-1丝氨酸307位点磷酸化的水平增加，从来导致IRS-1酪氨酸磷酸化降低，出现胰岛素信号通路受损，发生胰岛素抵抗[4]。而JNK-1在胰岛素抵抗发生过程中，发挥着重要的作用。JNK-1在TNF-α诱导下产生的胰岛素抵抗，它的活性的不同取决于组织和细胞类型的不同，例如JNK-1缺失的肥胖老鼠，肌肉组织对于葡萄糖代谢并没有发生实质性的改善，相反，在肝脏中，使用JNK-1阻滞剂或是JNK-1缺失老鼠，可以明显的观察到肝胰岛素敏感性的改善。 　　IKKβ/NF-KB：细胞核转录因子NF-KB以及其上游区激酶IKKβ在肥胖导致的炎症，和相关代谢性疾病中发挥着重要的作用。正常情况下，NF-KB和IKB结合，不表现生物活性。当受到某些物质例如LPS，细胞因子刺激下，导致IKKβ在丝氨酸位点177和181磷酸化，降低了IKB的水平，而由于IKB的消失，从而将NF-KB从细胞质中释放入细胞核内。IKKβ导致胰岛素信号受损，主要从两个方面：第一，可以直接导致IRS-1的丝氨酸残基的磷酸化；第二，通过磷酸化inhibitor of NF-KB(IKB)，导致NF-KB的活化。通过大剂量的阿司匹林治疗，可以阻断IKKβ的活化，改善胰岛素的信号通路。在不同组织中，IKKβ/N