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视网膜疾病与视神经生长因子研究取向 　　【摘要】　神经生长因子是最早发现的神经细胞生长因子。70年代确定了它的氨基酸组成及顺序，成为目前唯一被阐明结构的神经细胞生长因子，它兼有神经元营养和促突起生长的双重效应，对神经元的生长、发育、分化及再生和功能性表达均具有重要的调控作用。 　　【关键词】　神经生长因子；视网膜；视神经 　　【中图分类号】R774【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2012）08-0063-021 　　NGF在视觉系统的分布成熟 　　NGF和NGF原蛋白（proNGF）的免疫反应性出现在大鼠视网膜神经节细胞（RGC）、Müller细胞、视网膜色素上皮细胞（RPE）以及与内界膜相邻的区域，且糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠NGF和proNGF的免疫反应性的强度与分布相同，表明NGF在视网膜内可由神经元性和非神经元性细胞内源性合成。禽类视网膜NGF和trkAmRNA 分布相似，位于内颗粒层与外网织层交界处，鸡成年视网膜中可见大量NGFmRNA，且光照后水平升高，推测NGF在正常视网膜功能执行中发挥作用。 　　2　NGF受体及其在视神经视网膜的分布 　　NGF受体有低亲和力受体（LNGFR）和高亲和力受体（HNGFR）二类。LNGFR是一条含有大约400个氨基酸残基的单肽，人类的分子量为75KD，故又称p75NGFR，对胰蛋白酶敏感，可能具有G蛋白偶联的信号转导功能。HNGFR分子量为140KD，即原癌基因trk的表达产物p140trkA，是一种跨膜糖蛋白单体，含有790个氨基酸残基，耐胰蛋白酶，具有酪氨酸蛋白激酶活力，通过与NGF结合，使具有酪氨酸蛋白激酶活力的HNGFR 的酪氨酸残基胞浆部分的丝氨酸？ 苏氨酸残基依次自身磷酸化，导致该酶激活，引起一系列级联反应，产生相应的生物学效应。NGFR存在于个体发育的大鼠视网膜、视神经、视束以及视系统的上丘、外侧膝状体、顶盖前区和视交叉上核的视网膜神经节细胞轴突终末及成年大鼠视交叉上核中与神经纤维末梢的相应区域。视网膜神经节细胞、Müller细胞、RPE细胞具有NGFR。LNGFR在视觉靶区的表达是多源性的，可受许多因素的调节和影响。 　　3　NGF及其受体对视神经损伤的作用 　　成年哺乳动物视神经损伤后不能再生，而是发生快速进行的轴索坏死和RGC胞体的逆行性变性坏死。Turner等对视神经损伤后的蝾螈、金鱼、大鼠的研究，证实NGF可以调节RGC细胞的反应，促进RGC生存。而Weibel等发现眼内注射NGF不能促进挤压损伤后大鼠视神经轴突的生长，在减轻快速进行的RGC变性方面也无作用。视神经损伤后NGFmRNA 再度出现，表明NGF与视神经损伤的修复有关。 　　4　NGF及其受体在缺血性视网膜损害中对RGC的保护作用眼压升高可引起视网膜缺血性损害。 　　Siliprandi等在猫和大鼠眼压升高后给予玻璃体内NGF治疗，其视网膜电图在所有幅值空间频率的下降幅度较对照组明显减小；Lambiase等发现眼压升高可提高兔眼局部NGF的水平，眼压升高后第4天房水中NGF水平最高；组织检查结果显示RGC在第4天 　　仍无变化，眼球内应用NGF，可以减少RGC的丧失；眼球内注射NGF抗体抑制NGF效应，可加重视网膜损害，表明NGF可促进RGC存活及功能的恢复。omita等发现在大鼠视网膜缺血再灌注之后p75NGFR 基因表达提高，视网膜外丛状层和外界膜p75NGFR 蛋白增多，从神经营养因子对RGC营养作用的发挥可能至少部分地是通过胶质细胞2神经元途径这个观点来看，p75NGFR 表达的升高可能是NGF对RGC保护作用的一个反映。糖尿病患者RGC和Müller细胞表达p75NGFR增加，用NGF治疗糖尿病大鼠，可以阻止其RGC和Müller细胞的程序性坏死（PCD）以及外周细胞丢失和毛细血管闭塞的发展。 　　5　NGF与视网膜变性 　　NGF在视网膜变性类疾病中的作用集中于对基因突变小鼠的研究。Lam2biase等以NGF对C3H 小鼠眼球内或球后注射，1～25d后发现重复注射可以明显提高外颗粒层厚度，延缓视细胞的死亡。Caffe等在新生小鼠视网膜培养物中加入NGF，发现NGF虽然不能改变视网膜细胞的表型，但可以明显减少视网膜变性小鼠视细胞的死亡。但LaVail等在变性开始时立即对小鼠玻璃体内注射各种神经营养因子，发现NGF对各类基因突变小鼠的视网膜无保护作用。视功能的完成，在视网膜部需要视细胞、双极细胞、RGC三级神经元共同传递，NGF 可以促进培养的第8～10天大鼠视网膜双极细胞存活。而LaVail与Lambiase和Caffe等的研究观察起始点不同，NGF是否在视细胞变性开始之前发挥调控作用，有待于研究。 　　6　NGF及其受体与增殖性玻璃体视