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药物化学Medicinal Chemistry 山东大学药物化学教研室 方浩 haofangcn@sdu.edu.cn 药物化学 应用化学的手段和现代科学技术来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方法的综合性应用基础学科。 药物化学的两个英文名称 pharmaceutical chemistry “制药化学” medicinal chemistry“临床药物化学 ” 制药化学 已知药理作用并在临床应用的药物的化学合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究 解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备 临床药物化学 研究药物的化学结构和性质同机体相互作用的关系，结构—活性关系或简称构效关系， 研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式 所要解决的问题是怎样用好现有药物和如何发现一个临床有效的药物 侧重于药物的应用和发现。 第二部分  基本概念、基本知识及重点、难点 药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化 一、药物化学的主要研究任务 为有效利用现有化学药物提供理论基础 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 不断探索开发新药的途径和方法 任务一: 提供理论基础 药物理化性质与药物稳定性：确保质量，制剂剂型的选择，贮存条件。 药物构效关系，药物作用机制，为创新药物的合理设计奠定基础 配伍禁忌和合理用药 药物在机体的代谢过程及代谢产物的推测和确定，为药物新剂型的处方设计和药物的化学结构修饰提供重要依据。 任务二：化学药物生产的方法和工艺（化学制药工艺学 ） 主要内容：研究药物合成路线及工艺条件，提高合成设计水平，发展新原料、新工艺、新技术、新方法和新试剂。 中心环节：提高产品的质量和产量，降低成本，获得最高的经济效益。 把研究成果转化为生产实践，构成生产工艺学。 任务三：探索开发新药的途径和方法 （新药设计与开发,药物设计学） 创制新药的4个阶段 1.生物靶点的选择 2.检测系统的确定 3.先导化合物的发现 4.先导化合物的优化 二、药物化学的历史与现状 发现阶段 ( Discovery) 发展阶段 ( Development) 设计阶段 ( Design) 发现阶段 初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分（如阿片中的吗啡、金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁） 1898年从水杨酸衍生物中发现的乙酰水杨酸（阿司匹林）上市,其抗风湿和解热效果优于水杨酸,标志着人们改变天然化合物的化学结构，使之成为更理想的药物 1910年合成的胂凡纳明（又名606）用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念 发展阶段 二十世纪三十年代到六十年代。 特点是合成药物的大量涌现，被称为药物发展的“黄金时期”。 这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的烙印。 药物化学飞速发展的时代 20－30年代 ：麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药已广泛使用 。 构效关系研究兴起，其特点是寻找起作用的“药效基团”。 30年代以后：药物化学与实验药理学的紧密结合，大大加快了药物开发进度。 开创了药物体内代谢产物作为先导物进行开发新药的先例，形成了抗代谢药的药物新类型。 青霉素是第一个被发现的抗生素，是划时代的成就。随后四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等抗生素相继问世，是药物化学对人类的重要贡献。 40年代第一个抗肿瘤药物氮芥作为生物烷化剂用于临床，开始了肿瘤化学治疗历程。 60年代发现甾体口服避孕药，对皮质激素构效关系的研究发现了高效皮质激素药物，代替天然来源的药物，甾体激素已成为一类重要的药物。 设计阶段 二十世纪六十年代后药物研发的困难 合理药物设计思路的提出 药物设计学的发展 药物研发的困难 传统药物研究命中率低, 花费巨大，成效并不令人满意 药物安全性评价要求提高客观上加重了研制周期和经费 药物安全性评价提出的背景 欧洲反应停（Thalidomide）事件,造成数万名严重畸形儿的出生 八十年代作为乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，发现其有致癌作用 低效益的状况制约了医药产业RD的投入 影响新一轮具有自主知识产权的“重磅炸弹”式产品的研究与开发 无法在国际和国内市场赢得丰厚的利润，陷入恶性循环 药物设计学进程 定量构效关系（2D-QSAR） 三维定量构效关系（3D-QSAR） 计算机辅助药物设计 基因组学 蛋白组学 三、药物靶点 结构非特异性药物与结构