化学原料药质量研究与质量标准常见问题讨论PPT.pptVIP

增设有效项目指标-甲氧基苯胺值 注意： 甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了0.2，则需重新配制试剂。 供试品溶液中加入0.25％的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。 本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%时，可按10g样品加1～2 g无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。 增设的特色项目-甲氧基苯胺值 2-乙基己酸 β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 2-乙基己酸 勘误： β-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录－2010年版药典二部（附录Ⅶ L）； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。 勘误： 目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。 《中国药典》2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与ICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性统一要求。 《中国药典》2010版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法 抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法 从附录走向各论 残留溶剂 如：头孢泊肟酯 残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）测定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含200μg的溶液，作为内标溶液。 残留溶剂 检测方法选择： 直接进样？顶空进样？等温？程序升温？限度比较？对照品法？标准加入法？内标？外标？ 验证项目确定： 回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？ 残留溶剂方法建立、验证与常见问题 检测方法选择： 直接进样？顶空进样？等温？限度比较？对照品法？标准加入法？内标？外标？ 验证项目确定： 回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？ 残留溶剂方法建立、验证与常见问题 原始记录较常发现的问题 连带问题：按无水无溶剂计算 残留溶剂方法建立、验证与常见问题 高聚物 凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准） 原料 制剂 头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠 注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠 注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠 美洛西林钠 注射用美洛西林钠 氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠 注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素 高聚物-高分子杂质-有关物质Ⅱ 2010版：品种增加,方法多元化 1、 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一 峰序号 溶剂峰 对照药 峰/量 自制品 峰/量 峰性质 新增杂质 总量 1 0.2 0.2 0.2 溶剂峰 2 2.2/0.2% 3 4.2/0.2% 新增杂质 4 8.2/0.5% 8.2/0.3% 原有杂质 5 11.8/0.5% 苯乙胺 6 18.2/0.5% 新增杂质 （苯乙醇） 杂质总量 1.2% 1.0% 0.7% 杂质谱的比较 结构确证常用的方法 热分析 Ｘ－粉末衍射 核磁 元素分析 质谱 紫外 红外 毒性快速评价平台 斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。 优点： 杂质用量少 无需知道杂质结构 实验周期短 （3－4天一个周期） 药物耳毒性检测 利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。 下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中