聚腺苷二磷酸核糖的聚合酶抑制剂.doc

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 2006,Vo1.30,No.15 ProgressinPharmaceuticalSciences 貉学建履?综述与专论? 2006年第3O卷第1期第5页 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 沈超,吴晓明,孙宏斌 (中国药科大学新药研究中心,江苏南京210038) [摘要]综述近年来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的研究进展,重点评述新发现的该酶抑制剂的结构类型, 生物活性,构效关系及其潜在的临床应用价值.聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是人体重要的酶之一,参与多种生理病 理过程. [关键词]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;抑制剂;构效关系 [中图分类号]PO14.2;Q555[文献标识码]A[文章编号】1001—5o94(20o6)01—0005—07 AdvancesinResearchonPoly(ADP—ribose)PolymeraseInhibitors SHENChao,WUXiao-ming,SUNHong-bin (CenterofDrugDiscovery,ChinaPharmacuticalUniversity,Nang210038,China) [Abstract]Poly(ADPfibose)polymerase(PARP,EC2.4.2.30)isoneofthemostimportantenzymesin hLⅢ皿nbody.itplaysvitalroleinmanyphysicalandpathologicalprocesses.ThelatestadvancesofPARP inhibitomaswella8thebioactivitiesandSARwerediscussed.Theprospectsandpotentialclinicalapplications ()fPARPinhibit0werealS0Ⅱlenti0ndinthisI_evielw. _ I [Keywords]Poly(ADP—fibose. )polym,erase;PARPinhibitor;SAR 1聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的结构和功能 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP.ribose) polymerase,EC2.4.2.30,PARP]也口L}聚腺苷二磷酸 核糖合成酶(PARS)或聚腺苷二磷酸转移酶 (PADPRT),是核酶的一种基本组成部分,包括 PARP-1,PARP-2,PARP-3,Vault—PARP租TankYr~s (TANK.1,TANK一2,和lANK.3)等亚型n?2l.其中,体 内含量最多且对其研究最深入的是PARP一1.PARP 有j个主要的区域:(1)相对质量为46的酶分子的 [接受日期]2005—10—20 N端部分,包括DNA结合区域(有两个锌指结构) 和核酸定位区域,这个区域通过锌指结构识别DNA 的损伤;(2)一个22kD的中心自修饰区域,包含15 个高度保守的谷氨酸残基,被认为是自身聚腺苷二 磷酸核糖化的靶位i(3)54kD的c端区域,包括 NAD的结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖的催化 位点(见图1).PARP的活性位点包括从859位到 908位的氨基酸残基结构及其催化合成的ADP.核糖 残基,此ADP.核糖残基的数目超过200个,是结构 与核酸相似的高度分支的复合物【3』. 通讯作者:孙宏斌,教授; 研究方向:心血管药物和抗肿瘤药物研发 Tel:025E-mail:hbSun2(K)0@yahoo.coin 2 — 006306 貉学建履年第卷第1期第页Yq～ 锌指结构 DNA结合区域自修饰区域催化位点 图1PARP的结构(Fig1ThestructureofPARP) rARP作为DNA单链或双链损伤的传感器,在 )NA损伤应答中起关键作用.当DNA的双链或单 62006,Vo1.31),No.1 ProgressPlnnmmceuticalSciences 链由于辐射,氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂 时,PARP的活性会显着增强.一旦被激活,PARP 迅速消耗大量NAD,将其转化为烟酰胺和聚ADP. 核糖,后者被用来合成聚腺苷二磷酸核糖,导致 PARP的自身修饰.接着聚腺苷二磷酸核糖水解酶 (PARG)被激活,将聚腺苷二磷酸核糖从PARP上移 除,使得PARP.1重新活化,继续转化NAD+.见 图2[4l. _==.:=.:=.DNA1.J1断裂●●●■■■■■一●●●■^ql IPARP-I自修饰l / c堞即lADP-~PAR.Pi]~ 图2PARP的生理功陡I_lg:.h:physi?II1.PAId) PAI~P在DNA损伤中所起的作用有着相反的两 个方面:一方面,PARP是细胞存活并保持染色体稳 定的一个重要因素;另一