第八章 非孟德尔遗传PPT.ppt

基因组印迹的机制 配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。 如：DNA甲基化修饰可阻止基因的转录。 “臃肿的年轻人” 狄更斯小说《匹克威克外传》 书中描述过一个肥胖、红光满面但又常处于困倦状态的男孩， 后来这孩子又被形容成“臃肿的年轻人”，其胃口如蟒蛇般大…… 普拉德－威利综合症（PWS） 狄更斯所描绘的肥胖、臃肿、嗜睡、好吃等行为特征与1956年普拉德和威利医生撰文描述的甚为相似—— 一群小个子肥胖孩子，外生殖器发育不良，脊柱侧弯，婴儿期因肌张力低下常需人工喂养，生长迟缓。 1972年，此病被正式命名为普拉德－威利综合症（PWS）。 据国外统计，PWS的发病率约为1/15,000 “一个学习差的小个子肥胖儿童 ” 中山医学院医学遗传学研究室接待了一位由附属医院儿科介绍来的病人，临床医生怀疑其为PWS。 患者母亲介绍：她的儿子现年8岁半，读小学一年级，学习非常差，各科成绩总是班上的倒数第一名，吃的多，个子矮胖、严重超重。 这位母亲多年来一直觉得自己的儿子智力明显落后，近几年带着儿子到处求医，一直没有明确诊断。 经过询问还得知，患儿出生后哭声微弱，无力吸食母亲的奶水，是靠人工辅助喂养长大的，生长发育较同龄儿童慢，但到两三岁后，胃口奇佳，食量大增过度肥胖，个子却较矮小。 对患儿进行了基本体格检查，发现有隐睾，阴茎明显短小，讲话不够清晰，当被问及 “1加1等于几”、 “2加2等于几”时全部回答错误。 家庭调查显示，患儿父母表现正常，非近亲结婚，家族中也没有类似症状的病人。 最后，经特异的DNA单体型分析和甲基化特异性PCR检测，该患儿被确诊为缺失型普拉德－威利综合症。 Prader-Willi patient Angelman patient安格尔曼综合征病人 以重度精神发育障碍、步态失调和发作性大笑为主要临床症状。 Prader-Willi patient and chromosome 15q11-q13 deletion15 15　　　　　 　del(15) 10 11 12 14 21 24 26 10 11 12 14 21 24 26 AS PW 缺失 原因 PWS是一种遗传性综合征，影响神经及内分泌系统 患者最明显的病理特征是过度肥胖和不同程度的智力低下。 少数严重智障或智力基本正常。后期并发症包括高血压、心血管病变及糖尿病。 原因 至今已明确多种不同的分子缺陷均可导致PWS的发生 如上述的15q11-q13缺失、该区域内印记中心突变以及母源15号染色体单亲二倍体（UPD）等。 PWS、AS产生的遗传机制 AS基因为母本表达、父本印迹 PW基因为为父本表达、母本印迹 10 11 12 14 21 24 26 AS PW 10 11 12 14 21 24 26 缺失 PWS、AS产生的遗传机制 AS PW AS PW AS PW AS PW AS PW PWS综合征 AS PW AS综合征 PWS、AS综合征 AS PW 表遗传学介绍 Epigenetics: The Science Of Change Environmental Health Perspectives Volume 114, Number 3, March 2006 表遗传主要研究非DNA序列变化引起的可遗传的基因表达调控变化。 染色质结构对基因表达的调控主要是通过DNA甲基化修饰和组蛋白翻译后修饰进行的。这些组蛋白修饰是位点特异性的，一起构成了所谓的“组蛋白密码” 。 Eccleston, A., et al., Epigenetics. Nature, 2007. 447(7143): p. 395-395. Jenuwein, T. and C.D. Allis, Translating the histone code. Science, 2001. 293(5532): p. 1074-1080. 组蛋白修饰与基因调控 组蛋白基因表达调控区域乙酰化增加与转录活化相关，而组蛋白甲基化基本发生在异染色质转录沉默区域，但是组蛋白H3K4的甲基化也经常发生在染色质转录活跃区域。 与此相反的是，H3K9的甲基化通常会导致转录抑制，这种甲基化会抑制H3尾部几个赖氨酸的乙酰化，而H3K4的甲基化会促进H3的乙酰化。 Wang, H.B., et al., Purification and functional characterization of a histone H3-lysine 4-specific methyltransferase. Molecular Cell, 2001. 8(6):