骨转移疼痛的分子机制课件.pptVIP

210 2010.08.31 骨转移疼痛的分子机制及相关药物治疗 概述 ◆骨转移肿瘤——原发于某器官的恶性肿瘤通过各种途径转移到骨骼并持续生长的继发性肿瘤。 许多常见的肿瘤都有向骨发生转移的强烈倾向 概述 概述 分子机制 分子机制 ◆破骨细胞的活化： ◆在骨癌痛大鼠模型中,患侧破骨细胞大量增殖,并且分泌一些生物活性物质造成骨质破坏,同时邻近组织微环境呈酸性,H+激活初级感觉神经元上的酸敏感性离子通道(acid-sensing ion chan-nels,ASICs),从而引起痛觉过敏。 分子机制 分子机制 分子机制 恶性肿瘤细胞及肿瘤周围组织可以分泌前列腺素( PGs),各类细胞因子,ATP,内皮素(ET-1),神经生长因子(NGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等,通过与各自的受体结合激活伤害性感受器。 其中，巨噬细胞和其他炎性细胞可以释放环氧化酶-2 （COX-2）和/或NGF，在骨癌痛早期非甾体抗炎药(NSAIDs)可以明显减弱疼痛,提示炎性细胞参与了骨癌痛过程。 分子机制 ◆Wacnik等在研究骨癌痛模型中发现纤维肉瘤细胞能分泌ET-1,ET-1主要作用于ETA受体,刺激了初级传入纤维,增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元的传递，从而引起伤害性感受行为和增强小鼠因辣椒素引起的伤害感受。骨癌痛动物初级传入神经元受到敏化,这些敏化亦与骨质破坏程度、肿瘤生长相关。 分子机制 分子机制 神经生长因子NGF参与初级传入纤维和背根神经节轴突内多种神经递质（ P物质和降钙素基因相关肽）、离子通道（钠离子通道）和受体（缓激肽受体）的上调、敏化和去抑制,这些因素的协同作用使得来自瘤骨的伤害性神经信号被放大，疼痛产生。 分子机制 分子机制 研究表明,癌痛状态下，肿瘤细胞逐渐接近并压迫、损伤外周神经,最终影响感觉神经元,造成初级感觉神经元敏化,出现持续痛和痛觉超敏，与以下几种因子的改变相关： 分子机制 分子机制 电压门控阳离子vanilloid受体（TRPV1） 分子机制 ◆癌痛模型中,TRPV1的拮抗剂capazepine可以逆转热痛觉过敏,提示TRPV1的敏化参与了骨癌痛的过程,因此TRPV1的拮抗剂有可能成为治疗骨癌痛的新手段。 ◆同时，骨癌痛大鼠模型中电压门控钠离子通道Nav1. 8通道的表达明显增强,提示该通道的变化可能参与了骨癌痛的过程。 药物治疗 药物治疗 二膦酸盐类药物为破骨细胞的活性抑制剂，通过抑制骨矿化或骨吸收作用，减轻恶性肿瘤骨转移引起的骨痛，并能减少病理性骨折等不良事件的发生。 唑来膦酸属第三代二膦酸咪唑衍生物，更有效抑制破骨细胞对骨的破坏,诱导破骨细胞凋亡。 与前2代药物相比，唑来膦酸具有起效快、作用持续时间长等优点，并能有效缓解肿瘤转移引起的高钙血症。另外，唑来膦酸还具有直接的体内、外抗肿瘤作用。 药物治疗 药物治疗 相关药物 ■骨保护素（OPG） 相关药物 1、NMDA受体阻断剂 目前已用于临床的药物如加巴喷丁(gabapentin) 相关药物 2、骨保护素（OPG）　 OPG属可溶性TNF受体家族成员, OPG作为RANKL的诱骗受体主要通过与RANKL结合,竞争性抑RANKL与RANK结合,抑制破骨细胞的分化成熟,增加骨量,降低血钙水平。 OPG在小鼠股骨癌痛模型中应用，可完全阻断肿瘤引起的骨质破坏，去除肿瘤部位的破骨细胞，减轻但不能完全消除疼痛行为和神经化学改变。 相关药物 3、内皮素受体阻断剂　 有研究发现，肿瘤源性内皮素可促进注射在肿瘤局部的外源性内皮素的致痛作用。内皮素受体阻断剂可阻断内皮素与无髓鞘初级传入神经元上的内皮素受体结合，阻断内皮素直接致敏或激活伤害性感受器参与癌痛的产生。 针对内皮素系统的药物如内皮素-A受体阻断剂阿曲生坦，已在进行临床研究。 相关药物 4、Alpha-v-beta3整合素阻断剂　 Vitaxin是一种人源化的单克隆抗体，可以阻断人和兔的Alpha-v-beta3整合素的作用，该药正在进行治疗转移性黑素瘤和前列腺癌的临床试验。 另外vitaxin可以阻止破骨细胞黏附，减少骨质吸收而不影响其多核化。实验结果表明，vitaxin对破骨细胞的抑制作用可被已知的能改变alpha-v-beta3构象的因子调节, 可望成为新型的骨癌痛治疗药物。 相关药物 另外神经破坏药乙醇、苯酚等可通过化学性阻断 神经的异常冲动传导来达到治癌痛目的。目前主要集中开发的非阿片类止痛药还包括： 结语 缓激肽阻断剂 烟碱受体激动剂 生长因子抑制剂 5-HT阻断剂 　骨癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛，与神经病理性疼痛和炎