乔布斯 神经内分泌肿瘤 发病机制课件.ppt

NEN治疗靶点探讨 辉瑞医学部 杨晨 Shenzheng October 24，2011 内容提纲 NEN的起源及历史命名众多，认识不断深入 – Chromaffin cells(1870) – Enterochromaffin /EC细胞(1907) – Enterochromaffin-like/ECL细胞 – Kultschitsky cells(1897) – Paraganglia(1900) – Argentaffin, argyrophil（1914） – Diffuse neuroendocrine system (1940) – APUD(1960) – …… 定义 神经内分泌细胞(Neuroendocrine cell) ： ? “神经”+“内分泌”/ “neuro-endorine” 和神经元细胞不同：无突起，旁分泌 和内分泌细胞不同：神经分泌颗粒，旁分泌 ? 神经内分泌细胞=非神经元细胞+神经分泌颗粒 神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Neoplasma) ： 一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤（WHO 2010） 统统都是NEN 神经内分泌细胞 — 胚胎来源 神经嵴细胞来源（neural crest origin）：CK- – 肾上腺髓质 – 肾上腺外副节 – 肌间神经丛 – 交感神经节 – C细胞 – 脑/脊/植物神经节，黑素细胞… 内胚层来源（endodermal origin）：CK+ – 胃肠道神经内分泌细胞/系统 – 肺Kultschitsky cells/神经内分泌上皮小体 通过模式动物对NEN深入研究 PDGFR-α通路在NEN肿瘤发生中的作用 PDGFR-β及VEGFR通路在NEN肿瘤发生中的作用 PDGFR-α通路控制胰腺β细胞的增值 PDGFR-α控制小鼠成年胰腺β细胞的再生 PDGFR-α控制人胰腺β细胞的增殖 通过3种方法在3个水平证实了PDGF通路对胰腺β细胞增殖的控制作用 证明了Sunitnib及U0126可分别在PDGFR环节及Erk环节阻断PDGF通路的信号传递 Pdgfr-α通过Erk/Rb/E2f通路调控 β-cell Ezh2表达及增殖 PDGF通路在全身多个系统发育中起重要作用 早期胚胎发育与肿瘤发生过程具有相似性 两者在基因和蛋白质表达水平具有相似性 代谢水平相似, 肿瘤细胞中特异性酶的活性和其同工酶的谱型都向早期胚胎发育时期靠拢 在增殖和分化方面存在明显的相似性 均为增殖力强并处于分化早期 胚胎植入和肿瘤的侵袭、转移具有相似性 胚胎植入子宫内膜的过程也有大量肿瘤形成过程中癌基因的表达, 如:c-met、c-fms、c-kit、fgf-2、src等. 免疫逃逸机制的相似性 PDGFR-α通路在NEN肿瘤发生中的作用 PDGFR-β及VEGFR通路在NEN肿瘤发生中的作用 建立RIP1-Tag2小鼠模型以预测胰腺NEN疾病发展 SV40在胰腺胚胎发育早期出现，作用不明，正常在4-5周龄时消失 将SV40插入小鼠胰腺β细胞后，胰腺β细胞SV40表达编码了大、小Tag癌基因蛋白，胰岛β细胞成为胰腺NEN细胞 RIP1-Tag2在4-5周左右出现β细胞高增殖 大约在5周左右，增生/不典型增生的胰岛出现可识别的活化的脉管 再经过10-20周之后，产生5-10个囊腺瘤 大约25%的腺瘤发展为侵润性癌 预防试验：5-15周小鼠 干预试验：10-35周小鼠 衰退试验：12-16周 VEGF所致血管新生与pNET肿瘤生长密切相关 NET中的肿瘤血管形成 应用免疫组化可以清晰显示胰腺神经内分泌肿瘤的血管 VEGF表达于内皮细胞（红） PDGF-β表达于周细胞（绿） 神经内分泌肿瘤靶点概述 血管形成 PI3K-AKT 信号转导通路 CSF1-R 其他（RET、Raf） NET中的肿瘤血管形成 肿瘤生长需要增加氧和营养物质的供给，并带走代谢产物1，2 新生血管形成为肿瘤生长带来充足的氧和营养物质 内皮细胞增殖 新生血管生存3 直径超过2mm的肿瘤生长所必需 神经内分泌肿瘤是富血管的肿瘤，因此新生血管可能会成为其治疗的靶点4 VEGF是Pancreatic NET血管形成的关键因素 Pancreatic NET组织广泛表达血小板来源生长因子受体PDBFR-α和 –β，VEGFR-2和 -3 VEGFR抑制剂可以在预防试验中有效阻断初始肿瘤的形成 抑制PDGFR可以在衰退试验中诱导大肿瘤的衰退 两者在干预试验中均可有效抑制肿瘤生长 RIP1-Tag2模型中，联合VEGFR抑制剂和PDGFR抑制剂可以提高各期Pancreatic NET的疗效 NET中的肿瘤血管形成 VHL综合症 10%～17%vHL综合症患者