抗菌药物作用机制与细菌耐药性课件.ppt

?抗生素 陈国华 四川理工学院 化学与制药工程学院 研究抗菌药物作用机制和细菌耐药性的目的 指导临床和非临床的合理用药 开发新的更为有效的药物 7、抗生素的特点： ①选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。②选择性毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。③耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。 8、抗生素抗菌途径 1、阻碍核酸的合成 这类抗生素主要是通过抑制 DNA 或 RNA 的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖。 如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链 DNA 的解链，影响 DNA 的复制。 博莱霉素可切断 DNA 的核苷酸链，降低 DNA 分子量，干扰 DNA 的复制。 利福霉素能与 RNA 合成酶结合，抑制 RNA 合成酶反应的起始过程。放线菌素 D 能阻止依赖于 DNA 的 RNA 合成。 2、干扰蛋白质合成 能干扰蛋白质合成的抗生素种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。 不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30S 亚基，有的则作用于50S 亚基，以抑制其活性。 吲哚霉素是色氨酸的类似物抑制氨基酸的活化； 氨基环醇类抗生素抑制蛋白质合成的起始； 四环素，封闭小亚基的氨酰位点抑制肽链的延伸； 嘌呤霉素使翻译提前终止。 3、影响细胞膜的功能 某些抗生素，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。 多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。 作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。 4、抑制细胞壁的合成 有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成。 细胞壁肽聚糖的 N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸（即 L-丙氨酸-D- 谷氨酸-L-赖氨酸-D-丙氨酸）的一条四肽链。而青霉素的内酰胺环结构与 D- 丙氨酸末端结构很相似，从而能够占据 D- 丙氨酸的位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无法连接，因而抑制了细胞壁的合成。 多氧霉素（ Polyoxin) 是一种效果很好的杀真菌剂，其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。 5、干扰细菌的能量代谢 如抗霉素A、寡霉素等，是氧化磷酸化的抑制剂。 产生细菌耐药性的主要原因 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-6~10-9，自发突变频率），迅速繁殖。 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库。 五、细菌对抗生素耐药性的生物化学机理 1、耐药菌产生导致抗生素失效的酶 β－内酰胺环的破裂导致β－内酰胺类抗菌素的失效 乙酰化导致氯霉素的失效 磷酸化，腺苷酰化或N－乙酰化导致氨基环醇类抗生素的失效2、耐药菌改变对抗生素敏感的部位3、耐药菌降低细胞透过抗生素的能力 合成一种通透障碍物 由于基因突变而影响通透系统的某一部分，使转运功能丧失 产生转运抗生素的拮抗系统 4、耐药性的遗传结构和传播 染色体、质粒 第一节 ?-内酰胺类抗生素 作用机制及细菌耐药性 β-内酰胺类抗生素的基本结构特征 三、克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的对策 一个好的β-内酰胺类抗生素，能够有效地抑制粘肽的合成，则必须具备以下三个条件： 1)有好的渗透性,使药物能达到作用部位； 2)对β-内酰胺酶稳定，使β-内酰胺环不被酶解； 3)对靶酶，即对青霉素结合蛋白有高的亲和力，从而抑制PBPs的酶活力,使细菌生长抑制或死亡。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 1、早在20世纪40年代中期,已清楚地了解到抑制β-内酰胺酶能增强青霉素G的效力。抑制β-内酰胺酶的早期工作,包括抗β-内酰胺酶血清应用可能性的研究,以及各种可能成为β-内酰胺酶抑制剂的有机化合物的筛选。在这些化合物中,某些化合物显示了较弱的抑制活性,没有一个有希望可用于临床。 β-内酰胺酶抑制剂的发展 2、20世纪60年代随着半合成