中国药科大学药物化学课件第一章 绪论.pptVIP

已发现的药物靶点 总数近450个 –不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 1. 以受体为靶点 药物与受体结合才能产生药效 ??理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 ?? 选择性 –药物针对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 –药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， –药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合 信息分子如内源的激素或传导神经的递质，在极低浓度就能和有关受体大分子相互作用，生成可逆性复合物，并进一步启动功能性变化，如开启细胞膜上的离子通道，或激活特殊的酶，从而导致生理变化。 (1)药物如对受体的亲和力很强，内在活力也较大，意为能激活整个受体分子使其产生生物效应，称激动作用，这种药物称激动剂(agonist). (2) 如对受体亲和力很强，但内在活力为零，于是占去了受体，阻断了信息分子的作用，不使其产生生物效应，称拮抗作用，这药物称拮抗剂(antagonist),或称阻滞剂(blocker). (3)如对受体亲和力很强，内在活力不是零，但也不大，一方面产生程度上不强的效应，一方面又阻断了信息分子的生物效应，表现为部分激动效应，这药物称部分激动剂(partial agonist). 激动剂和拮抗剂 受体的亚型及新受体 肾上腺能受体 α1、α2、βl、β2、β3亚型 ??多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型 ??阿片受体 μ、κ、σ、δ、ε亚型 ??组胺受体 H1、H2、H3亚型 ??5-羟色胺受体 5-HT 1A-1F、5-HT 2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6亚型 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂： –洛沙坦、依普沙坦 ??治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂 –丁丙诺啡、布托啡诺 ??中枢镇痛的阿片受体激动剂 –普仑司特和扎鲁司特 ??抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂 2.以酶为靶点 酶是催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂 主要由蛋白质组成 有的酶还要其它物质配合才能发挥其功能，如有的酶须有金属离子，有的酶须有辅酶（松弛地结合在酶上） 酶有活性中心 有的酶内，金属离子往往处在活性中心，例如单胺氧化酶有铜离子，血管紧张素转化酶有锌离子。底物与活性中心的结合，便是经酶的催化而进行有重要作用的生理生化反应。 抑制剂也能与活性中心结合，但不能进行类似的生化反应，却因占有了活性中心，从而阻断了酶的催化功能，或降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。 酶抑制剂 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 ??调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 ??非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 ??抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 ??抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂 ??一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂 3.以离子通道为靶点 带电荷的离子由细胞膜上的离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能 用于疾病的治疗 几种无机离子（Na+、K+、Ca2+、H+等）进出离子通道，涉及到生命的根基以及某些疾病的机制，比如神经冲动的产生、心脏的节律性跳动、肌肉细胞的收缩、能量的生成（ATP）等等。科学家Erwin Neher 和 Bert Sakman则由于发现了细胞膜上的离子通道获得了1991年的诺贝尔生理学奖。 4.以核酸为靶点 肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的 可将癌基因作为靶，用反义技术（antisense technology）封闭基因的表达，抑制癌细胞增殖 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解， 致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展。 反义技术： 二、药物作用的体内过程 药物的动力学时相 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢）密切相关 药物的药效学时相 依赖于药物的特定的化学结构 –空间互补性 –结合点的化学键合 三、理化性质对药效的影响 1. 溶解度和分配系数对药效的影响 决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度: –必须通过生物膜转运 –通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定 –对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响 体液和生物膜 水是生物系统的基本溶剂 –体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 水溶性 –