宋冬梅仿制药一致性评价2016课件.ppt

--BE的破局之举 北京国信泽鼎国际医药 美国与中国仿制药发展对比分析 国外经验的借鉴 国外经验的借鉴 中美仿制药审评监管的比较分析 我国仿制药产业 医保资源被原研药大量占用，原研药专利过期后，价格居高不下  上市了大量仿制药，医生和患者反映使用的仿制药质量疗效参差不齐 每家仿制药有商品名（商标名），大量销售人员和销售费用于仿制药推销 国家决心逐步解决已有仿制药的疗效问题（一致性评价） 和保证新增仿制药的质量疗效（新的审评流程和标准） 美国仿制药产业 2015年，100个处方中88个处方是仿制药，为政府和雇主节省大量医疗费用 批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质量疗效一致， 临床可互换 仿制药无商品名，无需向医生推销，销售成本低廉 各州政府实施仿制药“Compulsory Substitution”仿制药一经批准上市，可快速替代原研药 借鉴他国经验，汲取先进知识，走出自己的路。 国内仿制药一致性评价怎么做？ 《诗经·小雅·鹤鸣》:“他山之石,可以攻玉。” MSLQ肠溶片 MSLQ为治疗溃疡性结肠炎，还可用于克罗恩病的急性发作的治疗。 规格：0.25g。 我们为某公司的MSLQ肠溶片产品进行调研和咨询后，提供了完整的一致性评价解决办法。 下面来点实操的： 实例分析-国信泽鼎案例（1） 国信泽鼎案例（1） 一、确定参比制剂 二、基于QbD理念的方案设计 确定QTPP 确定CQA 药品有效期及效期内的质量属性 生物等效性试验 三、高效执行 国信泽鼎案例（1） 质量一致性评价完成 BE预试验 BE研究 评价完成 一、参比制剂的选择 国信泽鼎案例（1） 根据总局“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告”（2016年第61号）附件《普通口服固定制剂参比制剂选择和确定指导原则》中要求： 1、进口：德国Losan Pharma GmbH生产的MSLQ 肠溶片，规格：0.25g。 2、日本：沢井製薬生产，MSLQ腸溶錠，规格：400mg。 规格选择德国Losan Pharma GmbH进口的MSLQ肠溶片（规格0.25g）为参比制剂，参比制剂规格相同。 国信泽鼎案例（1） （一）确立QTPP 目标质量指标(Quality Target Product Profile) 二、基于QbD理念的方案设计 溶解度： pH1.2：8.9mg/ml； pH4.0：1.6mg/ml； pH6.8：4.6mg/ml； pH7.5：12.4mg/ml； 水：1.4mg/ml； 1、物料物理特性： 晶型：呈无定型，无多晶型。 吸湿性：无吸湿性。 QbD理念 国信泽鼎案例（1） 结构式： 稳定性：多种介质中稳定。 解离常数（25℃）：pKa1 = 2.6（针对羧基） pKa2 = 5.8（针对氨基） pKa3 = 12.0（针对酚羟基） 2、化学特性： 分子中含有氨基、羟基以及羧基 基因毒性杂质：无。 主要作用于结肠结缔组织， 其余经肠黏膜吸收进入体内后代谢为N-乙酰-5-ASA 并经尿液排出。 国信泽鼎案例（1） 作用部位及临床应用： 在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。 QbD理念 3、生物特性： BCS分类 : IV类，低溶解、低渗透。 药代动力学特征：Tmax5～7小时，t1/2约为10小时，个别受试者有 双达峰现象。 QbD理念 国信泽鼎案例（1） （二）确定CQA 关键性质量指标 （1）体内外相关性考察方法的建立 以FDA模板（ANDA开发）进行举例 不同粒度分布制备的制剂与RLD进行PK相关性考察 1、难溶性药物： 药物粒度分布是影响药品溶出的最重要因素。 结论： PK研究的结果表明药物粒度分布的d90为30 μm或以下显示出与RLD类似的体内性能。 QbD理念 国信泽鼎案例（1） 考察不同粒径制备的制剂与RLD体外溶出考察 结论： 1、D90为30um的与参比制剂拟合的好。 2、与体内结果一致。 3、体内与体外有相关性，溶出条件有区分力，并且与体内有相关性。 4、该溶出条件为有区分能力的溶出条件。 （2）有区分能力的溶出条件的建立 5、粒径D90为30um制备的制剂与参比制剂拟合度高。 国信泽鼎案例（1） （1） 四种介质溶出度及条件选择 溶出介质选择pH值 1.2、4.5、6.8和水 样品数量 每种介质中自制样品12片，原研参比制剂12片。 溶出介质体积 900ml 转速 50转/分钟 （2） 取样时间点设计方案 模拟胃液环境 5和/或10、15和