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丙氨酸饱和多肽链折叠分子动力学模拟 　　摘要：根据丙氨酸饱和多肽链的分子结构，定义了两种不同的刚体结构，然后基于刚体动力学模型采用AMBER和AMOEBAPRO两种力场对丙氨酸饱和多肽链的折叠进行分子模拟，并将结果同全原子模拟做了比较. 研究结果表明利用刚体动力学模型研究丙氨酸饱和多肽链的折叠不仅与刚体结构的划分有关，还依赖于对力场的选择。 　　关键词：刚体动力学模型 丙氨酸饱和多肽链 蛋白质折叠 分子力场 分子模拟 　　蛋白质是生命体系中常见的复杂凝聚体，它不仅是构成自然界丰富物质形态的基石，还担负着调节控制生命过程的任务，因此对蛋白质的结构预测是后基因组时代现代生物学研究的核心问题，具有极其重要的理论价值和应用价值。目前广泛采用测定蛋白质结构的实验方法有X射线衍射和核磁共振，但这些方法都有一定的局限性。在这种情况下，计算机模拟已经被广泛用于研究生物系统的结构及运动状态，如在应用于研究蛋白质折叠方面已经取得了大量的成果。但目前人们感兴趣的许多生物现象都发生在毫秒甚至更长的时间内，而对某些较大生物体系的全原子模拟却难于实现. 为了克服这一缺陷，许多方法被应用到分子动力学模拟中，如各种粗粒化模型等。粗粒化模拟固然能使计算速度较大提高，但却失去了全原子模拟的计算精度，为了在计算速度和精度间达到合理的平衡，许多方法如刚体动力学模型被应用。刚体动力学模型的主要特点有：(1) 通过降低计算模拟的自由度和冻结高频振动来提高计算速度；(2) 对刚体受力的计算是通过对组成原子受力的矢量运算完成，一定程度上保证了计算精度。 　　在对蛋白质折叠的分子模拟中，一般认为不易形成折叠结构的主要原因与力场的选择或模拟时间有关，为此本文将刚体动力学模型应用于研究力场因素对蛋白质多肽体系在形成 螺旋结构过程中的影响，由于丙氨酸饱和多肽链具有很高的螺旋性质，并且在理解蛋白质结构方面起着非常重要的作用，所以它被广泛的研究。本文选用的研究对象是17个丙氨酸的饱和多肽链. 它的N端和C端分别由两个甲基(CH3)饱和。 　　1.模型和方法 　　1. 1 刚体动力学模型 　　本文把丙氨酸饱和多肽链划分为两种不同的多体（刚体，即原子集合）系统，这里以三个丙氨酸的饱和多肽链为例来说明这两种刚体结构，如图1所示. 图中所有的肽平面和侧链都被定义成为刚体，刚体间由化学键链接. 需要强调的是在结构I中，丙氨酸饱和多肽链末端的两个甲基被单独定义成为刚体，这是结构I和结构II间的唯一区别。 　　1. 2 模拟方法 　　本文中，笔者用TINKER软件包进行了相关的分子动力学模拟.为了研究丙氨酸饱和多肽链折叠分子动力学模拟对力场的依赖性，本文采用了AMBER[11]和AMOEBAPRO[12]两种力场。 　　1. 2. 1全原子模拟 　　17个丙氨酸的饱和多肽链的初始状态是由TINKER生成的直链结构. 在隐性水条件下，采用全原子模型进行分子动力学模拟，分子动力学模拟在NVT系统下运行，温度恒定为298K，考虑到模拟体系的尺寸，体系的预平衡时间为50ns，而本文进行分子动力学模拟的时间为200ns，在全原子模拟中，时间步长取为1fs，坐标文件每1ps保存一次。 　　 　　图1 两种划分丙氨酸饱和多肽链（以三个残基为例）的结构示意图. 刚体结构I中共有7个刚体，分别用“body + 1…7”表示，刚体结构II中有5个刚体，分别用“BODY + I…V”表示。 　　1. 2. 2刚体动力学模拟 　　为了执行刚体动力学模拟，在TINKER输入文件中，笔者首先根据两种划分方式定义了不同的刚体结构，17个丙氨酸的饱和多肽链的结构I由37个刚体组成，而结构II则由35个刚体组成，这两种刚体系统都能形成链状的拓扑结构，为了与全原子模拟结果相比较，刚体动力学模拟同样选定在NVT系综下运行，温度恒定为298K，模拟时间同样取200ns，坐标文件每1ps保存一次，唯一的不同是刚体动力学模拟所采用的时间步长为2fs。 　　2.结果与讨论 　　研究分子动力学模拟效率的一个常用量是计算相对于参考结构的均方根偏差(RMSD)。本文仅计算了丙氨酸饱和多肽链中所有重原子（即不考虑氢原子）相对于参考结构随时间变化的均方根偏差，17个丙氨酸的饱和多肽链的标准 螺旋结构由SYBYL8.1生成，本文对所有丙氨酸饱和多肽链的模拟轨迹都与参考结构进行了比较研究。 　　首先笔者在表1中给出了针对17个丙氨酸饱和多肽链的所有分子动力学模拟轨迹的最小均方根偏差的值. 通过对分子动力学模拟轨迹均方根偏差的分析，我们发现在结构I的刚体动力学模拟中，在两种力场下都没有形成 螺旋结构. 而在结构II的刚体动力学模拟中，采用AMBER力场形成了螺旋结构，且在AMOEBAPRO力场中则没有形成的螺旋结构。 　　 　　基于结构II的刚体动力学模拟