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小细胞肺癌分子标志物PARP1研究进展 　　[摘要]　小细胞肺癌是一个侵袭性强的恶性肿瘤，其转移性和治疗效果均与非小细胞肺癌不同。肺癌的临床预后的改善，越来越多的与建立在致病机制基础上的分子标志物的靶向治疗有关。虽然已知小细胞肺癌有很多基因变异，但尚未明确某些分子靶向治疗能够延长小细胞肺癌的生存期。近年来，研究发现PARP1可以作为治疗小细胞肺癌患者的潜在靶点，小细胞肺癌对PARP抑制剂有显著的敏感性。本文主要就PARP1作为分子靶向治疗基因在小细胞肺癌中的研究进展进行详细总结。 　　[关键词]　PARP1；小细胞肺癌；分子靶向治疗 　　[中图分类号]　R734.2 [文献标识码]　A [文章编号]　1673-7210（2012）12（b）-0066-03 　　小细胞肺癌（small　cell　lung　cancer，SCLC）的发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相关。在美国，小细胞性肺癌（SCLC）在肺癌中占13％[1]。与比较常见的非小细胞肺癌（non-small　cell　lung　cancer，NSCLC）相比，SCLC的特点是侵袭性更强，倍增时间更快，生长分数更高，转移更快。临床表现的不同也反映其治疗缓解效果的不同。相对于NSCLC，SCLC初始化疗和放疗的效果更好，但易发生继发性耐药，易复发。因此，SCLC的治疗效果仍然令人失望，5年生存率小于10％[1]。 　　尽管NSCLC患者的标准化疗总缓解率低，但携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或者EML4-ALK融合基因的亚群针对靶向治疗有很高的总缓解率[2-6]。已知SCLCs中基因变异，包括Rb基因缺失[7]、C-Kit基因过表达[8]、端粒酶活化[9]、c-Myc基因扩增[10]与p53基因突变[11-12]。然而，至今临床上并未成功针对这些基因进行靶向治疗。所以，寻找类似NSCLC的EGFR和EML4-ALK有效的靶向治疗基因对SCLC非常重要。 　　近期，Byers等[13]研究发现PARP1可以作为治疗SCLC患者的潜在靶点，已有研究显示在乳腺癌和卵巢癌治疗中有很多临床药物是PARP的抑制剂，PARP抑制剂药物的使用可以明显降低SCLC的进展。 　　1　PARP1的基本特征 　　PARP（poly　ADP-ribose　polymerase）是参与DNA修复的多聚酶家族。PARP1和PARP2是PARP家族中研究最多的两种酶。环境暴露（如离子辐射）及DNA复制会导致DNA损伤。DNA损伤则可以通过以下机制进行修???：碱基切除修复（base　excision　repair，BER），错配修复（mismatch　repair，MMR），核苷酸切除修复（nucleotide　excision　repair，NER），单链退火（single　strand　annealing，SSA），同源重组（homologous　recombination，HR）和非同源末端连接（nonhomologous　end　joining，NHEJ）[14]。PARP是利用BER途径进行DNA修复[15]。PARP1有3个结构域，其功能分别是：DNA结合、自调和催化功能。DNA断裂会导致PARP1的募集并与DNA损伤位点结合，PARP1的催化活性增强，并形成长的分枝状的聚（ADP-核糖）（PAR）链。PAR的净负电荷可以启动BER途径中的DNA修复蛋白募集至DNA损伤位点，PARP1接着从损伤位点移除。除了在BER途径中的作用，PARP1在HR和NHE途径中也有一定作用[16]。 　　2　PARP1及其抑制剂的临床应用研究 　　PARP1在很多种癌症中都过表达，尤其在乳腺癌中[17]，其表达与癌症的总预后相关。1980年，首次研究发现PARP抑制剂可通过增强DNA损伤而提高细胞毒性化疗的疗效[18]。PARP抑制剂处于临床开发阶段，其机制主要通过模拟烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结构，结合酶催化结构域，抑制其自身调节，继而使酶从DNA损伤位点释放。同时，PARP抑制剂也可以组织其他修复蛋白移至DNA损伤部位[16]。 　　临床上有一些PARP抑制剂正在临床试验，包括rucaparib（CO-338、AG014699、PF-0367338，口服或静脉注射），iniparib（BSI-201），olaparib（AZD-2281，oral），veliparib（ABT-888，口服），MK-4827，BMN-673，CEP-9722（口服）和E7016（GPI　21016，口服）。与正常组织（例如胃肠黏膜或者骨髓）相比，当DNA损伤只选择性地发生在肿瘤组织时，PARP抑制剂可以增强细胞毒性化疗的疗效[16]。临床试验中，PARP抑制剂作为单一用药，与BRCA